2020年《系統性硬化癥和COVID-19大流行：世界硬皮病基金會對患者管理的初步建議》解讀

崔潔涵，楊林，汪曉平，何晶晶，彭曉欣，馮星，馬雋，劉愛京，3*

自2019年12月以來，一系列不明原因的肺炎病例開始流行并迅速蔓延，通過研究者們對患者下呼吸道樣本進行深度測序分析，一種新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）被發現并命名［1］。國際病毒分類委員會根據基因測序等方面的分類學研究將該病毒命名為新型冠狀病 毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARSCoV-2）［2］。SARS-CoV-2感染主要影響肺泡和肺間質水平，其臨床表現與SARS-CoV（Severe acute respiratory syndrome coronavirus）極為相似，重癥患者可出現急性呼吸窘迫綜合征，需要在ICU住院和氧療［1］。但由于SARS-CoV-2是一種新出現的病毒，目前尚無特效治療藥物。

系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）又稱為硬皮病，是一種以局部皮膚或全身多個器官纖維化為特征的自身免疫性疾病，可累及機體包括皮膚、心、肺、腎臟、消化道在內的多個器官，這些重要臟器的損傷常有較高致死率［3］。間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是SSc的常見表現之一，也是導致其預后不良和死亡的首要原因，當出現SARSCoV-2感染時其死亡的風險更高［4］。SSc的治療依賴于非選擇性免疫抑制劑，包括具有細胞毒性、促凋亡或抑制細胞活化的藥物［5］。

在COVID-19患者中，白介素6（interleukin-6，IL-6）作為關鍵的細胞因子，是SARS-CoV-2感染激發炎癥風暴的重要通路，可引起肺免疫過度反應，造成急性肺損傷甚至死亡［6］。與SSc治療相似，為了控制炎癥性ILD及其演變，國內采用了抗細胞因子策略，如抗IL-6療法［6-7］。因此，對于SSc患者如何實現有效的保護策略，在SARS-CoV-2感染后如何根據不斷更新的指南優化治療方案，對臨床醫生來說是一個巨大的挑戰。本文結合SSc與COVID-19的相關研究，對世界硬皮病基金會（World Scleroderma Foundation，WSF）關于患者管理的初步建議進行解讀，旨在為SSc患者在COVID-19大流行下的臨床治療提供參考，并結合文獻對SSc合并COVID-19（SSc-COVID-19）治療現狀進行了回顧與展望。

1 初步建議

在WSF積極組織及策劃下，來自風濕病學、病毒學和臨床免疫學等不同專業的專家們，共同對SSc患者和臨床醫生關于SARS-CoV-2感染的主要臨床實際問題進行了解答，總結如下。

1.1 SSc患者感染COVID-19的風險高 SSc患者常出現ILD，需接受免疫抑制治療，故WSF認為SSc具有感染SARS-CoV-2且病情迅速進展的高風險［4，7］。

1.2 SSc患者需要視癥狀而定是否行核酸檢測 對于核酸檢測，WSF不建議對所有SSc患者進行檢測。無COVID-19癥狀的患者在疫情消退和政府取消嚴格的規定之前，應減少去醫院或診所就診的次數［4］，但也要評估病情風險，患者本人無法判斷時可進行遠程醫療咨詢。如若患者處于高風險人群中，應遵循國家公民防疫行為準則［8］，根據當地及國家權威醫療機構的意見及流程進行檢測。

若SSc患者出現SARS-CoV-2感染的癥狀和體征，如全身不適、頭痛、腹瀉等，應及時進行診斷性檢測（鼻和咽拭子）［4］。在等待結果期間，建議對該患者及其密切接觸者進行隔離。此外，應通過網絡或電話與患者保持密切隨訪或追蹤。

若SSc患者出現急速惡化的呼吸困難和低碳酸性低氧血癥，應接受住院治療并進行鼻拭子復測、血清學和支氣管肺泡灌洗液的檢測［4］。

1.3 SSc患者不應隨意停用免疫抑制劑，目前尚無有效的輔助性用藥 目前SSc患者的治療主要依賴于免疫抑制劑的應用，但考慮到應用免疫抑制劑是否使患者更易感染SARSCoV-2，WSF建議應根據患者的具體情況在與臨床醫生進行風險及獲益評估后再決定是否停用免疫抑制劑。無特殊情況建議繼續接受免疫抑制劑治療以避免疾病復發；如患者有SARS-CoV-2感染癥狀或其家庭成員感染，應暫停免疫抑制劑治療［4］。

從1例局限性SSc患者感染SARS-CoV-2的個例治療結局來看，患者因出現低熱、咳嗽、頭痛及鼻拭子結果陽性，推遲了1次/月的免疫抑制劑治療，并未發展為嚴重ILD［9］。因此建議SARS-CoV-2陽性的SSc患者可暫時中斷免疫抑制劑治療，同時要密切監測器官功能（肺、心和腎）以決定最佳的實時治療方案。雖然以上為個例缺乏循證依據，臨床決策上仍應慎重權衡SSc合并ILD的嚴重程度、疾病進展和復發的風險以及潛在COVID-19合并ILD的進展風險。

【專家說】 世界硬皮病基金會（WFS）于2009-11-12在瑞士成立，旨在促進系統性硬化癥（SSc）的臨床研究并為SSc患者提供更優化的治療方案，進而改善SSc患者生活質量。SSc患者及相關衛生專業人員是其重要組成部分。目前，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）仍在世界范圍內流行，人群普遍易感，傳染性較強，雖然國內目前有上市疫苗但安全性及有效性尚待大量臨床研究證實，而SSc患者常繼發間質性肺炎，在應用激素及免疫抑制劑治療過程中感染COVID-19的風險更高。故WFS在多學科不同專業的專家們共同參與下提出了SSc患者在COVID-19期間的管理指南，本文是對此指南的首次解讀，有一定創新性，對SSc患者和臨床醫生關于SARS-CoV-2感染的主要臨床問題總結出四點初步建議。但由于目前SSc合并COVID-19（SSc-COVID-19）患者的臨床報道較少，尚缺乏大規模臨床研究證實，本文作者基于當前COVID-19患者治療藥物的臨床研究回顧展望了SSc-COVID-19的治療現狀，較全面地總結了目前的治療藥物，擬為基層醫務人員及專科臨床醫生在疫情期間對SSc患者的治療提供參考。

SSc是一種復雜且累及多臟器的風濕性疾病，以血管損傷、器官纖維化和免疫系統功能損傷為主要特征，其病因尚不明確且缺乏有效的治療。目前全世界約有250萬人患該病，其臨床表現多樣，如雷諾現象、肢端或面部腫脹、皮膚增厚、呼吸系統及消化系統癥狀等，而間質性肺疾病（ILD）是最常見的肺部受累形式，預后差，故早期診治尤為重要。當前疫情下多地采取封城措施，SSc患者到醫院就診難度增加，診療機會減少，一旦出現發熱及呼吸困難等表現與COVID-19感染不易鑒別，如合并COVID-19其治療尚無明確指南，故對基層全科醫生來說具有極大挑戰性。因此，該解讀對全科醫生在提高SSc-COVID-19認識及加強防治等方面提供了更多的措施及方案，對控制疾病進展、減少病死率來說有非常重要的意義。

對于輔助性藥物，目前尚無有效的臨床試驗證實SSc患者使用氯喹、羥氯喹或其他輔助治療具有預防作用。WSF建議SSc患者日常生活中要采取國際預防措施，如戴口罩、規范洗手和控制社交距離來防止和減緩傳播。

1.4 若SSc患者存在其他基礎疾病，感染SARS-CoV-2后預后較差 在當前COVID-19流行期間，SSc患者的風險分層顯得至關重要。目前，65歲以上SSc患者以及有心血管疾病、慢性呼吸系統疾病或糖尿病等基礎疾病的患者更易患上嚴重疾病。因此，WSF建議在肺炎早期應密切監測這些共病患者，一旦疾病進展，建議在其基礎狀況尚未惡化時盡早住院治療。雖然目前SSc患者的治療結局尚無定論，但共患糖尿病、高血壓、心血管疾病和其他慢性肺部疾病等的患者預后通常不佳［4］。

2 SSc-COVID-19患者治療藥物的研究展望

由于目前對SARS-CoV-2的認識有限，臨床醫生正在從重癥急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）和埃博拉等疾病中逐漸了解到COVID-19的特征［10］。SARS-CoV-2是一種單鏈RNA正鏈包膜β冠狀病毒，其基因組編碼與SARS和MERS類似，分為非結構蛋白、結構蛋白和輔助蛋白［10］。非結構蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶、木瓜蛋白酶樣蛋白酶、解旋酶和RNA依賴性RNA聚合酶［10］。結構蛋白包括刺突糖蛋白，刺突糖蛋白是介導病毒入侵細胞不可缺少的部分，而其他4個非結構蛋白在病毒增殖中起到關鍵性作用［11］。因此，這5種蛋白是開發抗病毒藥物的重要靶標［11］。隨著對SARS-CoV-2的深入了解，越來越多的藥物研究也將進入臨床試驗階段，但因為SSc-COVID-19患者的臨床報道有限，以下對SSc-COVID-19患者治療藥物的研究展望大多是基于當前COVID-19患者治療藥物的臨床研究，相信隨著SSc-COVID-19患者的臨床研究逐漸增多，藥物治療的循證數據將越來越充分。

2.1 抗病毒藥物 對SARS-CoV-2基因組序列的分析表明，上述4種SARS-CoV-2酶的催化位點具有高度保守性，與SARS和MERS中的酶具有高度相似性，結合蛋白質的結構分析推測目前的MERS和SARS抑制劑可用于COVID-19［12］。因此，有學者認為已經獲批和在研的核苷類似物、蛋白酶抑制劑和干擾素（interferon，IFN）可能具有治療COVID-19的潛力［13］，同理，抗病毒藥物也可能是SSc-COVID-19患者潛在的治療手段之一。

2.1.1 核苷類似物 核苷類似物進入病毒感染的細胞內，可以干擾并阻斷病毒的復制與傳播，治療藥物包括法匹拉韋、利巴韋林、瑞德西韋和Galidesivir［11］。利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，主要用于治療呼吸道合胞病毒感染以及與IFN聯合使用治療丙型肝炎。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》（簡稱：第八版診療方案）中仍建議利巴韋林與IFN聯合應用［14］。多項研究證明瑞德西韋對冠狀病毒有治療作用，包括SARS-CoV和MERS-CoV［15-17］，目前該藥同樣應用于SARS-CoV-2感染的患者。美國對首例COVID-19患者于住院第7天應用了瑞德西韋，臨床癥狀得到明顯改善［18］。盡管臨床試驗提示瑞德西韋可顯著縮短患者的康復時間［19］，但重癥患者的癥狀改善則與其無明顯關系［20］，故其療效有待大量臨床試驗進一步考證。目前尚無SSc-COVID-19患者應用核苷類似物后的臨床報道。

2.1.2 蛋白酶抑制劑 參照我國第八版診療方案，目前已批準的蛋白酶抑制劑包括二硫氟侖、洛匹那韋/利托那韋及阿比多爾［13-14］。現有臨床試驗已經開始研究洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾等蛋白酶抑制劑在COVID-19患者中的療效。一項Ⅱ期臨床試驗評估了聯合應用IFNβ-1b、洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林治療輕中度COVID-19患者的療效和安全性，結果表明早期三聯抗病毒治療在緩解癥狀、縮短住院時間及安全性方面優于單用洛匹那韋/利托那韋［21］。但也有研究發現使用洛匹那韋/利托那韋不能縮短臨床癥狀的改善時間，對重癥患者并無獲益［22］。1例以指端潰瘍和炎癥性關節炎為主要表現的SSc患者并發COVID-19，每天接受洛匹那韋皮下注射，未發現嚴重不良反應且有利于疾病的好轉［23］。但我國第八版診療方案中并不推薦單獨使用洛匹那韋/利托那韋［14］。另外有研究發現阿比多爾對改善外周血氧飽和度、血細胞沉降率及胸部CT影像等方面有顯著作用［24］，目前尚無應用于SSc-COVID-19患者的臨床報道，仍需更多大樣本多中心的臨床試驗進一步證實其療效。

2.1.3 IFN IFN是一類具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、抑制細胞增殖和調節免疫作用的蛋白質，可分為Ⅰ型、Ⅱ型Ⅲ型，根據其蛋白質一級結構的不同，又可分成α、β、γ三種不同的類型，其中Ⅰ型IFN（IFN-Ⅰ）主要為α/βIFN，在機體控制病毒感染方面起重要作用。關于IFN的應用，SALLARD等［25］建議使用IFN-Ⅰ作為COVID-19患者的治療方法。通過臨床試驗發現IFN-Ⅰ和IFNβ-1a可降低COVID-19患者的死亡率和出院率［26-27］，IFNβ-1b能有效縮短重癥患者的臨床改善時間且無嚴重不良反應［28］。同樣，在SSc小鼠模型中注射IFN-Ⅰ可使小鼠皮膚炎癥、血管病變和纖維化明顯減少［29］，故推測IFN是治療SSc-COVID-19患者的潛在可選藥物之一。

2.2 氯喹及其衍生物 自過去70年以來氯喹及其衍生物一直作為瘧疾的一線藥物使用［30］，研究發現其可通過改變病毒與細胞融合所需的pH值阻止病毒進入靶細胞［31］。在COVID-19的中后期，腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6的濃度和疾病嚴重性相關，氯喹可通過抑制以上炎性因子的產生和釋放，減少免疫病理性損傷［32］。目前，COVID-19臨床研究中主要用到的氯喹衍生物是磷酸氯喹和羥氯喹，以上衍生物的治療作用與氯喹相近，但藥物不良反應明顯減少，吸收更快，體內分布更廣。

氯喹作為已獲批的免疫調節劑，對SARS-CoV-2有抑制作用［31］，我國第八版診療方案［14］推薦用法：18～65歲成人，體質量50 kg以上者500 mg/次、2次/d，療程7 d；體質量50 kg及以下者第1、2天500 mg/次、2次/d，第3～7天500 mg/次、1次/d。需要注意的是心臟病患者慎用，用藥前必須檢查心電圖，禁止同時使用喹諾酮類、大環內酯類抗生素及其他可能導致QT間期延長的藥物。羥氯喹作為氯喹的衍生物，臨床上已有效用于治療某些自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、腎病綜合征等，但有研究發現SARSCoV-2感染的患者應用氯喹后有死亡風險［33］，近期多個臨床試驗報道羥氯喹對COVID-19治療沒有明顯效果［34-35］。故推測SSc-COVID-19患者的臨床治療中并不推薦應用氯喹及其衍生物。

2.3 細胞因子靶向治療

2.3.1 托珠單抗（tocilizumab，TCZ） 如前文所述，IL-6作為關鍵的細胞因子，是SARS-CoV-2感染后激發炎癥風暴的重要通路，TCZ則是一種針對IL-6受體的人源化單克隆抗體，其作用正是阻斷IL-6信號通路抑制人體的免疫系統，避免人體免疫細胞攻擊正常組織器官，可有效阻斷細胞因子風暴從而降低病死率，阻止患者向重癥和危重型轉變。TCZ作為抗IL-6藥物已被寫入我國第八版診療方案［14］，推薦用法：靜脈輸注（4～8 mg/kg），輸注時間＞1 h，12 h后必要時可重復給藥，總量＜800 mg。支氣管肺泡灌洗液檢測有助于肺疾病的診斷以及判斷感染的性質，如合并肺部真菌及細菌嚴重感染則禁用TCZ。WSF認為對于已接受TCZ治療的SSc患者，不應再增加TCZ劑量；對于SSc-COVID-19輕型患者亦可加用TCZ治療［4］。MIHAI等［9］報道的 1例SSc合并ILD患者并發輕型COVID-19，其在感染前后均接受了TCZ治療且并無嚴重不良反應。同樣有研究發現TCZ可顯著改善重癥患者的臨床癥狀、降低C反應蛋白并提高淋巴細胞數目［36］，但在使用的過程中需進一步權衡患者感染及非特異性炎性狀態，避免感染加重。

2.3.2 其他 類似藥物還有利妥昔單抗（rituximab，RTX）、腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑及Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑［37］，從3例SSc-COVID-19患者應用RTX的個例觀察中發現，應用RTX有利于疾病的好轉［23］。有研究發現 TNF-α水平與全身炎癥有關，嚴重的SARS-CoV-2感染患者中TNF-α升高［38］，目前有指南中也提到可采用TNF-α霧化吸入治療COVID-19，推薦程度為低級別［39］。JAK抑制劑是一類針對JAK不同亞型（JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2）的小分子藥物。其抗炎作用與調控促炎M1巨噬細胞的激活狀態有關［40］。其中蘆可替尼通過阻斷IL-21途徑或JAK1/2可能是SSc患者的一種潛在治療策略［41］。近期也有研究發現JAK抑制劑可改善COVID-19患者的臨床癥狀［42］。但在危重型患者中常合并細菌或真菌感染，使用細胞因子靶向治療時需慎重，其安全性亦需更多的臨床試驗證實。

2.4 血管活性藥 血管活性藥是通過調節血管舒縮狀態，改變血管功能和改善微循環血流灌注而達到抗休克的目的。有研究證實，感染SARS-CoV-2的患者應用作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的藥物并無不良影響［43］。最近一項納入了25個研究的Meta分析比較了COVID-19患者接受和未接受血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）的預后，發現使用RAAS抑制劑與患者的死亡率和病情嚴重程度無關［44］，另外一項納入了16個研究的Meta分析也發現RAAS抑制劑可改善COVID-19患者的預后［45］。對于SSc-COVID-19患者，目前血管活性藥對血管和腎臟受累的治療并沒有變化，血管活性藥如ACEI/ARB可作為SSc-COVID-19患者的治療藥物繼續應用。

2.5 糖皮質激素（glucocorticoid，GS） GS是機體內極為重要的一類調節分子，其對機體的生長、發育、代謝以及免疫功能等起著重要調節作用，臨床常見的GS類藥物有潑尼松、甲潑尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松等。我國第八版診療方案［14］中建議對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎性反應過度激活狀態的患者酌情短期內（3～5 d）使用GS。建議劑量相當于每天甲潑尼龍0.5～1.0 mg/kg，不宜采取大劑量沖擊療法，較大劑量的GS會因免疫抑制作用延緩對冠狀病毒的清除。故與以往SARS和MERS一樣，GS不被常規推薦，最近研究也考慮其可能造成肺部損傷對于SSc-COVID-19患者要慎用皮質類固醇［46］，目前其安全性仍需要大量臨床試驗證實。

2.6 抗凝藥 COVID-19患者臨床表現為明顯的凝血異常、抗磷脂抗體和多發性梗死［47］。研究發現COVID-19患者中最常見的凝血異常是D-二聚體的升高，D-二聚體＞1 000 μg/L的患者死于感染的可能性幾乎是低D-二聚體患者的20倍［48］，故有學者認為，早期應用低分子肝素抗凝治療非常重要［49］。且抗磷脂抗體可在危重疾病和各種感染的患者中短暫出現，這些抗體的存在亦會導致血栓性事件，因此WSF建議SSc-COVID-19患者住院期間預防性抗凝治療。但抗凝劑量及抗凝療程目前尚無統一結論。

2.7 干細胞療法 近日，國務院聯防聯控機制科技攻關組啟動了干細胞治療COVID-19臨床研究應急攻關項目。其中對于間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的研究居多。MSCs具有免疫調節及再生修復的功能，在抑制炎癥的同時還能修復損傷的肺組織，且不會導致機體出現排斥反應［50-51］；另外MSCs通過靜脈輸注后首先到達肺組織，保護肺泡上皮細胞防止纖維化，進而改善肺功能［52］，且應用于COVID-19患者不會產生嚴重的不良反應［53］。因此，MSCs移植可作為治療COVID-19的一種新型有效手段。同時其也是治療SSc的有效方法之一，已有研究報道應用MSCs可改善SSc患者的皮膚厚度及潰瘍恢復［54］。目前尚無MSCs應用于SSc-COVID-19患者的臨床研究，推測其可作為SSc-COVID-19患者最具潛力的治療方法或治療組合之一，但因MSCs存在不同組織來源、不同培養條件和凍存等處理因素，可能無法預測其治療效果，故應長期監測患者的預后以獲得更多的臨床治療數據。

2.8 恢復期血漿 除了現有的藥物，目前恢復期血漿已成功用于COVID-19患者暴露后的預防和治療，這意味著從康復患者體內提取的攜帶重要抗體的血清被注入新感染者體內，此種治療方法可中和病毒從而減少病毒載量和進一步的并發癥發生［55］。故推測在降低病毒載量和提高生存率方面，恢復期血漿是臨床獲益的，其有望降低COVID-19患者的發病率和死亡率［55］。但關于恢復期血漿治療COVID-19的標準用量、有效性、安全性以及血漿和抗體之間的相關性，尚需更多臨床試驗的數據證實。對于SSc-COVID-19患者，恢復期血漿同樣面臨上述問題且目前尚無相關臨床試驗報道。

2.9 疫苗 開發COVID-19疫苗是目前所有SARS-CoV-2研究人員的最終目標。潛在的候選疫苗包括mRNA（Messenger RNA）疫苗和滅活疫苗的相關研究正在如火如荼的進行［56-57］，有學者認為目前并不局限于單一種類疫苗，即使一種疫苗有效，也應繼續開展其他疫苗的研發及臨床試驗，且對候選疫苗的受試者要長期隨訪［58］。SSc-COVID-19患者接種疫苗后是否產生免疫反應及其安全性和有效性仍需大量臨床實驗證實。

2.10 規律間隔成簇短回文重復序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR） 近年來，CRISPR基因編輯無疑是最引人關注的前沿技術之一。對于一些無藥可醫的遺傳疾病，其開啟了全新的治療方向。而隨著COVID-19疫情突然暴發，CRISPR在傳染病領域的應用也迅速引起了許多學者的興趣。利用 CRISPR技術對病毒基因組進行定向敲除可以直接抑制病毒復制［59］。但目前仍存在一些技術限制［60］，尚未有應用于SSc-COVID-19患者的臨床試驗研究。

3 結語

在COVID-19大流行期間，幾乎每個國家均采取了隔離、消毒、保持社交距離、限制旅客入境等預防措施來控制疫情。根據既往的文獻報道及研究成果［9-14］，以及COVID-19流行以來進行的臨床研究，目前洛匹那韋［23］、TCZ［9］、RTX［23］、JAK 抑制劑［41-42］、RAAS 抑制劑［44-45］以及低分子肝素預防性抗凝藥［48］均有報道應用于SSc-COVID-19患者的治療，但是上述藥物的臨床效果尚缺乏大規模臨床研究證實。另外，推測IFN以及干細胞療法可作為SSc-COVID-19患者的潛在治療手段，未來的研究重點應放在恢復期血漿的應用和疫苗的研發上，這對臨床醫生來說將是巨大的挑戰，即使疫苗研發成功，產品批準上市，疫苗和獲批藥物的有效性也可能因病毒突變或產生耐藥性而降低，其安全性尚待更多的臨床研究加以證實。

作者貢獻：崔潔涵、劉愛京負責文章構思與設計、論文撰寫與修改；楊林、汪曉平、何晶晶負責文獻資料收集整理；彭曉欣、馮星負責文獻質量控制；馬雋負責文章審校與修改；劉愛京負責文章可行性分析，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

DOI：10.1038/nrd.2015.37．