IgA腎病與微生物免疫的研究進展*

朱安超，楊鑫鑫，候云晶，孟宏學

（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 病理科，黑龍江 哈爾濱150081）

IgA 腎病（immunoglobulin a nephropathy, IgAN）是世界上最常見的原發性腎小球腎炎。IgAN 的診斷與平均預期壽命降低6～10年有關[1-2]。在診斷后的10年內，約20%IgAN 患者會發展為終末期腎臟疾病（end-stage renal disease, ESKD）[3。但是直到現在，IgAN 的確切發病機制仍不清楚。IgAN 是一種多因素疾病，環境和遺傳效應均對其造成影響[4]。目前，與IgAN 發病過程有關的主要因素，包括免疫復合物沉積[5]、黏膜免疫缺陷[6]、IgA 分子異常[7]、遺傳性或家族性病因[8]、微生物[9]、頭頸免疫等[10-11]。這些因素與臨床治療方案及后續治療措施有著密不可分的關系。近年來，關于IgAN 相關病理機制的報道越來越多，例如涉及人半乳糖缺乏IgA1、免疫球蛋白的沉積、瞬時受體電位超家族或腫瘤壞死因子超家族，以及菌群局部感染等多項研究，為進一步分析相關臨床指標及為評估IgAN患者的預后提供可靠的依據。本文主要通過復習近年來的文獻資料，對IgAN 有關的病理機制和與疾病相關微生物組的免疫研究，以及IgAN 最新的臨床治療方法等方面內容做一綜述。

1 gAN免疫機制的概述

IgAN 是一種自身免疫性疾病，其特征在于異常的IgA1 合成和糖基化，導致循環中的半乳糖缺陷IgA1 （galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1） 的增長失衡。這種異常的IgA1 可以與特定的自身抗體結合，從而形成Gd-IgA1 的免疫復合物（Gd-IgA1 immune complex, Gd-IgA1-IC）。當Gd-IgA1-IC 沉積在腎小球中將導致腎小球系膜細胞增殖和基質擴增，但該過程尚未完全清楚[12]。IgAN 患者的臨床特點是反復發生大量血尿，并伴有上呼吸道感染，有一些情況還會逐漸惡化[13]。并且IgAN 患者多數會出現鏡下血尿，甚至某些患者還可能出現肉眼血尿。但是，肉眼血尿的發病機制和臨床意義尚不清楚。

IgA 是人類體內合成最多的抗體，易在黏膜表面富集，對黏膜具有抗原反應并且對宿主的動態平衡至關重要[14]。其中有2 個常見的IgA 亞型，即IgA1 和IgA2。IgA 在生物體內的來源可分為全身免疫系統（骨髓、脾臟、扁桃體及淋巴結）和黏膜分泌系統（乳腺、唾液腺、呼吸道和腸道），前者以產生IgA1 單體為主，后者以產生IgA2 單體為主。而血清中大約80%的IgA 由IgA1 構成[15]。研究指出，IgA1 每條重鏈包含許多O-連接的聚糖和2 個N-連接的糖基化位點，IgA2 不具有O-聚糖，而是包含2 個其他重鏈的N-聚糖位點[16]。這種結構的差異使IgA1 對細菌蛋白酶相對敏感[14]。因而，這種結構可能進一步說明免疫復合物與黏膜組織有關。

2 IgAN患者在微生物多樣性方面的免疫研究

IgA 蛋白酶是許多致病細菌分泌的一組內肽酶，可以切割人IgA1 分子的鉸鏈區[17]。此外，除IgA1 外，細菌IgA 蛋白酶還可通過切割溶酶體關聯膜蛋白1（LAMP1）來促進細胞內細菌感染，并破壞溶酶體功能[18]。但除了具有致病因素外，IgA 蛋白酶還可作為IgAN 的潛在治療劑[19]。之前的實驗也發現扁桃體局灶性感染患者的扁桃體表現為扁桃體隱窩上皮網狀化減少，而原發性T 結節增大，這在抗原觸發、輔助性T 細胞依賴性刺激及抗原應答B 細胞隨后成熟為抗體分泌的漿細胞中起主要作用，表明黏膜免疫反應可能與IgAN 有關[10]。目前，上呼吸道微生物學的大多數知識都基于生物培養研究，通常僅反映黏膜表面存在的小部分細菌[11]。人類微生物組由生活在人體內的細菌組成，被認為是遺傳多樣性的來源、疾病的改良劑、免疫力的重要組成部分，以及影響新陳代謝和調節藥物相互作用的功能實體[20]。有研究對IgAN 患者的扁桃體樣本進行革蘭染色，鏡下發現大量的菌群感染，其中以革蘭陽性菌為主，形態呈堆或簇狀，多分布在扁桃體隱窩和鱗狀上皮內；此外，通過改良Grocott 六胺銀染色法，還發現一些樣本中伴有真菌的感染，考慮可能為患者長期采用類固醇或免疫抑制劑治療導致的現象[10]。綜上所述，微生物與IgAN 有許多潛在的相關性，并且菌群中產生的相應免疫作用都可能最終導致ESKD 的發生。

2.1 扁桃體感染菌群有關的免疫研究

扁桃體按其位置分別稱為腭扁桃體、咽扁桃體和舌扁桃體。咽扁桃體又稱為腺樣體，其中最大的淋巴組織群是腭扁桃體。扁桃體的黏膜內含有大量淋巴組織，是經常接觸抗原引起局部免疫應答的部位。已有研究報道IgAN 與扁桃體中幾種細菌物種的關系，例如溶血性鏈球菌[21]、金黃色葡萄球菌[22]等。盡管過去使用“局灶性扁桃體炎”或“扁桃體局灶性感染”這一術語，但如今，這些通常被稱為扁桃體局灶性疾病，包括自身免疫和炎癥綜合征，該綜合征是由對當地細菌的免疫耐受性下降引起的，扁桃體也因此被稱為扁桃體誘導的自身免疫/炎癥綜合征[23]。有研究表明，密螺旋體屬或直腸彎曲菌與IgAN 的發生、發展有關[24]。而WATANABE 等[25]使用16S rRNA 基因測序分析技術對IgAN 和復發性扁桃體炎患者的所有樣本進行檢測，結果也觀察到這些細菌，但在微生物屬的水平上卻無法驗證這些細菌的優勢。扁桃體可以通過將記憶B 細胞和免疫球蛋白前體細胞發送到咽部，并通過抗原激活貫穿整個身體而發揮作用，因此認為扁桃體在上呼吸道黏膜免疫系統中起到誘導位點的作用[26]。

實驗發現，CD8 陽性的T 細胞在IgAN 患者的扁桃體中比慢性扁桃體炎患者更多；此外，與慢性扁桃體炎患者比較，IgAN 患者扁桃體的生發中心內可見程序性細胞死亡-1、叉頭盒蛋白-3 和濾泡樹突細胞分泌蛋白抗體染色的陽性細胞數均低于前者，與之前的研究結果一致[10]。因此，考慮扁桃體局灶性感染患者的扁桃體與炎癥性T 細胞和T細胞調節元件的分布有關，進而說明扁桃體組織中的細菌感染對IgAN 疾病有影響。而且研究還指出，組織增生的發病機制可能是繼發于各種機會微生物、共生致病菌和致病微生物高度的多樣化，及其免疫反應[11]。由此可見扁桃體感染的菌群在IgAN 的發生、發展中起重要作用。

2.2 腸道菌群有關的免疫研究

人體在腸道中的微生物數量最多，種群也最豐富，而且集中人體約70%～80%的正常微生物，種類約500～1 000 種，其中絕大部分都是厭氧細菌。腸道細菌在宿主營養、異種生物和藥物代謝等方面，對腸黏膜屏障的結構完整性和免疫力維持具有特定作用[27]。黏膜相關淋巴組織存在于有淋巴上皮組織的誘導區域，其中腸道相關淋巴組織在IgAN 的發展中起主要作用[28]。以往大部分的研究主要集中在上呼吸道和扁桃體黏膜的高反應性[27-28]。但最近的數據表明，應重新考慮舊的理論，并應注意遺傳調控條件下腸道黏膜免疫功能失調的作用，以及腸道失調和飲食在IgAN 發生、發展中可能起到的綜合作用[29]。由于消化道抗原或微生物成分通過腸黏膜吸附而產生IgA，進一步觸發腸上皮Toll 樣受體，并且活化的樹突狀細胞在腸上皮和基質細胞的支持下，產生多種活化因子或細胞因子，最后經胞吞作用至黏膜頂端表面，與分泌組分結合后，以分泌型IgA（secretory IgA, s-IgA）的形式分泌入腸腔內。s-IgA 的抑菌作用是通過分泌到腸道內的抗菌肽(如防御素)來實現的，并且宿主與共生細菌之間的s-IgA 主要在調節腸道內的環境平衡、腸道菌群，以及防止病原菌過度生長方面起關鍵作用[30]。最近，一項全基因組關聯研究引起人們極大的關注，腸道細菌暴露在具有IgAN 遺傳風險的受試者體內發揮作用，并檢測到IgAN 與參與抗腸道病原體免疫的基因有關[31]。除此之外，研究發現腸道微生物在實驗性的自身免疫性疾病（包括自身免疫性腦脊髓炎、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡）中也發揮調節作用，并且還可能與飲食因素有關[32-33]。以上研究證明腸道菌群對IgAN 具有一定的影響作用。

2.3 牙周疾病中菌群有關的免疫研究

口腔細菌與宿主在共同進化過程中形成了比較特定的細菌群體，目前已分離出約40 余種菌屬。IgAN 的病因和發病機制尚不清楚，但其發生、發展主要與口腔、咽喉和腸道等黏膜感染有關[24]。因此，弄清口腔中的菌群組成與IgAN 的關系，可以為該疾病的研究提供有用的信息。與扁桃體炎相似的慢性牙周炎，同樣與黏膜免疫有關[34]。眾所周知，幾乎所有形式的牙周疾病都是由微生物的混合性感染引起的，許多細菌物種也因此被公認為是牙周的病原體。有研究發現，IgAN 中的微生物組發生變化，例如梭狀芽孢桿菌、腸球菌、乳桿菌、明串珠菌和雙歧桿菌減少，以及鏈球菌屬和厚壁菌門增加[35]。最近，LUAN 等[36]對中國人群的口腔唾液樣本進行菌群比對分析，發現IgAN 患者與健康受試者在韋榮球菌屬、普雷沃菌屬及顆粒鏈菌屬之間存在差異，并建立了數學模型用于輔助IgAN 的臨床診斷。國內外研究認為，牙周疾病和全身健康密切相關，因此治療牙周疾病可能有助于預防與IgAN 有關的幾種慢性炎癥[34,37]。到目前為止，關于慢性牙周炎患者牙齦下的微生物組對IgAN 發生率所產生影響的相關知識仍然有限[38]。因此，目前尚不清楚口腔菌群與IgAN 的關系，還有待進一步研究。

3 IgAN臨床治療的新進展

隨著人們對IgAN 相關病理機制的深入研究，臨床檢測方法和治療手段也越來越精準。目前，由于難以明確IgAN 的發病機制，因此還尚未找到針對IgAN 的特定治療方法。

支持與免疫抑制治療進展型IgN 的實驗表明，在重癥支持治療中加入免疫抑制對改善臨床癥狀和緩解ESRD 發展方面沒有明顯優勢，而且不良事件也會增加[39]。WANG 等[40]認為，這一結論可能與組織學發現未被考慮有關；并且在對IgAN 患者的評估中，通過比較半劑量糖皮質激素加腎素-血管緊張素系統阻滯劑與全劑量糖皮質激素在IgAN 患者中的有效性和安全性，發現兩者在減少蛋白尿方面無差異，但前者會導致IgAN 患者的不良事件減少，這表明采用前者的方法有一定的意義。而國內臨床研究發現，通過給予尿血安合劑和免疫調節劑聯合治療的方法，與單獨使用免疫調節劑的方法比較，結果發現前者血管內皮生長因子及核因子-κB 指標明顯下降，并且IgAN 患者用藥的不良反應也有所減少[41]。

幾乎所有的論文都報道扁桃體切除術比單純的類固醇療法有優勢[42]。但也有文獻表示，在全世界范圍內扁桃體切除術并未得到認可，因為大多數報告都是采用小樣本量進行的回顧性分析和/或調查，包括腎臟疾病改善全球預后的指南[43]。近年來，使用傾向評分匹配和可逆性治療加權法確定扁桃體切除術對IgAN 的長期療效的報告中顯示，早期和及時地進行扁桃體切除術可能有較少的不良預后[42]。而KONDO 等[13]通過分析118 例接受扁桃體切除加類固醇脈沖療法（tonsillectomy plus steroid pulse therapy, TSP）治療的IgAN 患者后，在研究報告中表明，TSP 在Ⅰ級IgAN 患者中最有效，并且C級也反映TSP 的臨床指征，驗證與單獨使用類固醇脈沖療法相比，該方法可顯著減少尿蛋白。同樣，ADACHI 等[44]研究結果也支持TSP 是IgAN 的合理治療方法，類固醇脈沖治療引起的扁桃體組織學改變是短暫的，表明扁桃體切除術應在類固醇脈沖治療之前或之后進行。但是，皮質類固醇/免疫抑制治療是否可以預防或治愈這些病灶仍存在爭議[45]。可見在IgAN 發病機制研究的基礎上，患者的臨床治療和預后也有了新的成果，但該疾病確切的發病機制及更有效的治療方法還需要時間去探索。

4 小結與展望

綜上所述，IgAN 的發病機制十分復雜，微生物與宿主之間的關系也是相互依存的，而且還影響機體的物質代謝和免疫表達，并且與相關的補體蛋白和細胞因子有關。感染菌群在自身免疫中發揮重要作用，與IgAN 臨床治療和預后有著緊密的關系。IgAN 相關的免疫機制研究是導致終末期腎臟疾病重要的理論基礎之一。本研究通過對IgAN 與扁桃體相關微生物免疫的研究情況進行大量分析，為IgAN 患者的早期診斷提供幫助。盡管國內外對IgAN進行了大量的研究，但仍有太多基礎和臨床問題未能解決，希望今后能有更多的數據對疾病的發病機制和臨床的治療效果進行驗證。