基于全科醫生視角的《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》解讀

劉敏，孟娟

痛風是一種嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙所引起的炎性關節病，可有急性復發性關節炎、慢性關節炎、痛風石、腎結石、尿酸鹽腎病等臨床表現，嚴重者可出現關節畸形、活動受限，還可出現腎功能不全等重要臟器損害。高尿酸血癥是指男性或女性在正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次血尿酸水平超過420 μmol/L［1］。近年來，痛風和高尿酸血癥已日益成為社區醫生工作中常見的慢性病之一。不同國家、國際組織、學會相繼發布了專家共識或診療指南，對于規范痛風和高尿酸血癥診療發揮了積極的作用，美國風濕病學會（ACR）痛風治療指南在國際上一直具有一定影響力，繼2012年頒布后，時隔8年，指南再次更新，此次更新內容主要包括一線用藥的變更、尿酸控制目標值，并回答了降尿酸治療的療程問題，明確了尿尿酸檢測的意義，提出了非內科醫生對痛風管理的重要性。《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》共提出42項建議（其中包括16項強有力的建議），推薦強度分為“強烈推薦”或“有條件推薦”。“強烈推薦”反映了由中度或高度確定的證據支持，利益始終大于風險，“有條件推薦”指的是利益和風險可能相當，證據支持的確定性很低，或者沒有相關數據。反對強度分為“強烈反對”和“有條件反對”兩類［2］。痛風在我國社區很常見，但其在基層的規范化治療仍然未普及。本文將從全科醫生的角度論述《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》，以更好地為基層全科醫生治療和管理痛風患者提供指導建議。

1 初始降尿酸藥物治療（ULT）的適應證

《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強烈推薦具有以下情況的痛風患者啟動ULT：具有一個或多個皮下痛風石（證據級別：高）；有證據顯示存在痛風引起的影像學損傷（證據級別：中）；痛風發作頻繁（≥2次/年）（證據級別：高）；對于曾經經歷痛風發作超過1次，但<2次/年的患者，有條件推薦啟動ULT（證據級別：中）。

當患者首次出現痛風發作時，有條件反對啟動ULT，但有條件推薦啟動ULT的特殊情況是：當患有中、重度慢性腎臟病（CKD分期>3期）、血尿酸>9 mg/dl（540 μmol/L）或有尿石癥時（證據級別：中）。與2012年ACR指南比較，擴大了ULT的適應證范圍。從觀察研究來看，在血尿酸>9 mg/dl的無癥狀高尿酸血癥患者中，只有20%在5年內發展成痛風［3］。國內最新指南對首次出現痛風發作的患者啟動ULT條件相對寬松，血尿酸>8 mg/dl（480 μmol/L），合并有糖尿病、高血壓、肥胖、高脂血癥、冠心病、卒中、痛風石、心功能不全等疾病時即可啟動ULT［1］。

對于無癥狀高尿酸血癥患者，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件反對啟動ULT（證據級別：高）。國內外指南對于無癥狀高尿酸血癥是否需要進行降尿酸治療一直存在爭議。2012年ACR指南明確指出由于缺乏循證醫學證據，不對無癥狀高尿酸血癥患者治療做出推薦［4］。《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》認為，大多數無癥狀高尿酸血癥患者〔包括合并CKD、心血管疾病（CVD）、尿石癥或高血壓的患者〕和通過超聲或雙源CT發現的尿酸鹽晶體沉積患者，為不太可能發展為痛風的無癥狀高尿酸血癥患者，其ULT的益處不會超過潛在的風險或治療成本［2］。國內最新指南建議無癥狀高尿酸血癥患者出現下列情況時起始ULT：血尿酸>9 mg/dl或>8 mg/dl且有下列合并癥之一：糖尿病、高血壓、肥胖、 高脂血癥、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎結石、腎功能損害（CKD≥2期）［1］。

基層醫療衛生機構的主要任務為慢性病管理及轉診服務，包括對高尿酸血癥患者的連續隨訪、危險因素干預和健康教育、對急性痛風患者進行處理等。通過基層醫療衛生機構初步評估沒有明確繼發因素的單純無癥狀高尿酸血癥患者，建議轉診至上級醫院，明確病因、治療方案后轉回基層醫療衛生機構［5］，再由全科醫生對其長期隨訪。何時開始ULT，應該根據患者的血尿酸水平及患者合并的其他疾病綜合考慮后才能進行，因此由專科醫生決定較為妥當［6］。

2 初始ULT的藥物選擇建議

《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》關于ULT的選擇建議有6條。

（1）《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》將別嘌醇作為所有患者，包括CKD>3期的中、重度CKD患者ULT的首選一線藥物（證據級別：中）。2012年ACR指南指出ULT一線用藥為別嘌醇和非布司他［4］，而《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》不再將非布司他作為一線用藥，可能是基于以下因素考慮：別嘌醇超敏反應在美國較為少見；非布司他價格相比別嘌醇更高，美國市場別嘌醇治療費用為 13～20 美元 / 月，非布司他為 160 美元 / 月；非布司他可能造成合并心血管事件的痛風患者死亡率增加。國內指南依舊將非布司他列為一線ULT用藥［1］，是因為國內非布司他價格降低并逐漸被納入醫保，以及目前無足夠的循證醫學證據支持非布司他增加亞裔人群心源性猝死風險［7］。

（2）《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》推薦在中、重度慢性腎病（CKD>3期）患者中，別嘌醇和非布司他的優先級高于丙磺舒（證據級別：中）。《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》與2012年ACR指南都將丙磺舒作為二線用藥，但當黃嘌呤氧化酶抑制劑禁忌、腎功能狀況可〔腎小球濾過率估值（eGFR）≥50 ml/min和無泌尿系結石史的患者〕，2012年ACR指南還將丙磺舒作為一種潛在一線用藥（證據級別：中）。目前國內并無丙磺舒藥物，而是選用促尿酸排泄藥苯溴馬隆。

（3）《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強烈反對將普瑞凱西作為一線用藥（證據級別：中）。

（4）《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強烈推薦別嘌醇和非布司他從低劑量起始，別嘌醇起始劑量≤100 mg/d（CKD≥3期患者的劑量要求更低）；非布司他起始劑量≤40 mg/d；建議丙磺舒起始劑量為500 mg，1～2次/d（丙磺舒低劑量起始為有條件推薦），隨后逐步滴定直到尿酸達標（證據級別：中）。有研究顯示低劑量起始的ULT可降低ULT啟動引發的相關急性痛風發作風險［8］。國內指南對別嘌醇起始劑量推薦與《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》相似；建議非布司他起始劑量20 mg/d，每2～4周增加20 mg/d，最大劑量為80 mg/d；建議苯溴馬隆起始劑量25 mg/d，每2～4周可增加25 mg/d，最大劑量100 mg/d，對于CKD>3期患者，劑量應更低［1］。

（5）《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強烈推薦在ULT的同時進行預防性抗炎治療，可選擇的藥物如秋水仙堿、非甾體抗炎藥、強的松、潑尼松（證據級別：中）。2012年指南將類固醇激素作為二線預防性抗炎用藥（證據級別：低）。

（6）《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強烈推薦持續預防性抗炎治療持續3～6個月，如果患者仍有痛風發作，應持續對患者進行預防性抗炎治療（證據級別：中）。而2012年ACR指南推薦預防性抗炎治療不少于6個月（證據級別：高）。

全科醫生應篩查所有痛風及高尿酸血癥患者心血管事件危險因素，包括性別、年齡、家族史、吸煙史、超重或肥胖、高血壓、糖尿病史、高脂血癥等，并對危險因素進行干預［5］。對全科醫生來說，初始降尿酸藥物的選擇需結合所在機構常用藥情況及患者本身綜合考慮，年齡<40歲，合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、腦卒中、心功能不全患者需結合專科醫生意見決定ULT方案。

3 ULT起始時機、目標、持續時間

《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》建議當患者具備ULT治療指征，并且正處于痛風發作急性期時，有條件推薦在痛風發作期間啟動ULT，而不是在痛風發作緩解后啟動ULT（證據級別：中）。以往大部分國內外指南均建議在痛風發作控制2～4周后起始ULT，在痛風急性發作期，已服用降尿酸藥物的患者不建議停藥［9］。與國內相比，美國就診程序相對復雜，預約家庭醫生所需時間比較長，不能及時進行ULT，且有研究表明在痛風發作期間開始ULT不會明顯增加痛風發作的持續時間或嚴重程度［10-11］。而國內醫療預約體系相對完備，且國內大部分社區已逐漸完善家庭醫生簽約，就診相對更方便，建議在抗炎、鎮痛2周后開始ULT［1］。

對于正在接受ULT的患者，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強烈推薦：（1）采取達標治療策略，即依據連續測定的血尿酸水平進行藥物劑量滴定，直到血尿酸達標，而非固定劑量的ULT策略（證據級別：中）。（2）強烈推薦血尿酸目標為<6 mg/dl（360 μmol/L）（證據級別：高）。國內最新指南沿用2012版ACR指南，建議痛風患者控制血尿酸<6 mg/dl，當患者有以下情況之一時：痛風發作頻繁、合并有痛風石、慢性痛風性關節炎、腎結石、CKD、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、缺血性心臟病、心功能不全和發病年齡<40歲，血尿酸目標值<5 mg/dl（300 μmol/L）。不建議將血尿酸長期控制在 <3 mg/dl（180 μmol/L）［1］。

《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件推薦由非內科醫生提供進一步的ULT治療管理方案，以達到優化治療的目的，包括患者的健康教育、共同決策和選擇達標治療方案（證據級別：中）。有研究顯示護士主導痛風患者教育，參與達標治療的方式比傳統模式更為有效，極大程度地提高了患者降尿酸藥治療的依從性［12］。

相比于停止ULT，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件推薦持續（無限期）進行ULT治療（證據級別：非常低）。國內指南認為大部分患者需終身進行ULT，如果使用低劑量藥物能夠長期維持血尿酸達標且無痛風石證據，可嘗試停用降尿酸藥物，但仍需定期監測血尿酸水平，并將其維持在目標范圍［2］。全科醫生作為慢性病管理的主要承擔者，應當加強對痛風和高尿酸血癥的管理，定期隨訪，可采取提前預約復診、電話隨訪、組織健康小講堂等方式，提高患者的依從性，盡可能使更多的患者血尿酸達標并維持。

4 降尿酸藥物的使用建議

4.1 別嘌醇 《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件推薦東南亞裔人群和非洲裔美國患者進行起始別嘌醇治療前檢測HLA-B*5801基因（證據級別：非常低）；有條件反對其他種族或民族的患者在起始別嘌醇治療前普遍檢測HLA-B*5801基因（證據級別：非常低）。有條件推薦對別嘌醇過敏且不能用其他口服藥治療的患者進行別嘌醇脫敏療法（證據級別：非常低）。亞裔人群HLA-B*5801基因陽性率明顯高于非亞裔人群，有研究顯示中國臺灣地區超敏反應發生率為2.7%［13］，致死率可高達30%，因此建議我國患者條件允許情況下在進行別嘌醇治療之前均應進行HLA-B*5801基因的檢測。目前國內基層醫療衛生機構一般不具有基因檢測的部門，建議基層醫療衛生機構與上級醫聯體醫院協作，居民可在社區采血，由專人送往上級醫院進行檢測，待出結果后再給予別嘌醇治療。當無法篩查基因時，全科醫生應仔細詢問過敏史，從小劑量開始試驗性使用，并在使用過程中仔細觀察有無過敏反應，一旦出現需立即停藥［5］。

4.2 非布司他 《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件推薦正在使用非布司他并伴有心血管病史或新發心血管事件的患者，在可行的前提下將非布司他轉換為其他可替代的降尿酸藥物（證據級別：中）。目前國際對非布司他所致合并心血管事件患者死亡率尚無定論，建議全科醫生在選用非布司他前充分評估患者病情，當患者有心血管基礎疾病或高危因素，可請專科醫生會診后再決定是否應用非布司他［5］。

4.3 促尿酸排泄藥 當患者考慮使用或正在使用促尿酸排泄藥時，有條件反對進行尿尿酸的檢查（證據級別：非常低）。《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》認為24 h尿尿酸排泄受飲食影響較大，標本采集不夠準確，對結果影響大，且無較高的循證醫學證據支持，因此不建議檢測尿尿酸。當正在接受促尿酸排泄治療時，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件反對進行堿化尿液治療（證據級別：非常低）。目前國內采用的促尿酸排泄藥物為苯溴馬隆，促尿酸排泄藥可導致尿尿酸水平明顯升高，低pH尿（尿pH<6）會增加尿酸性腎結石形成的風險［1］，但由于患者留取24 h尿依從性差［14］，建議尿pH值<6，尤其使用促尿酸排泄藥物的患者應定期監測晨尿pH值，推薦高尿酸血癥與痛風患者的最佳晨尿pH值為6.2～6.9［1］。堿化尿液有利于增加尿液中尿酸鹽溶解度，減少尿酸結石的發生［15］，常用藥物為碳酸氫鈉和枸櫞酸制劑。全科醫生應以患者需求為導向，為其提供個體化、個性化方案，并指導其檢測尿酸pH，根據結果決定是否需要堿化尿液并選取合適的藥物。

5 何時考慮更改ULT策略

對于首次以最大劑量或依據美國食品藥品監督管理局（FDA）指示劑量接受黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）單一藥物治療但血尿酸仍>6 mg/dl（360μmol/L）并且痛風仍頻繁發作（>2次/年）或皮下痛風石仍未溶解的痛風患者，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件推薦更換為另外一種XOI，而非聯合促尿酸排泄藥（證據級別：非常低）。有研究證實對于單藥充分治療血尿酸仍未達標的患者，可考慮聯合應用兩種不同作用機制的降尿酸藥物，以提高尿酸達標率［16］。

當經過XOI、促尿酸排泄藥及其他干預措施治療均未能使血尿素達標，且痛風發作頻繁（>2次/年）或皮下痛風石未溶解，強烈推薦將ULT轉換為普瑞凱西（通用名：聚乙二醇重組尿酸氧化酶注射液）治療，而非維持當前的ULT治療方案（證據級別：中）。對于經XOI、促尿酸排泄藥及其他干預措施治療均不能實現血尿酸達標，但痛風發作不頻繁（<2次/年）且無皮下痛風石的患者，應繼續當前ULT，強烈反對改為普瑞凱西治療（證據級別：中）。目前普瑞凱西在國內還未上市，而國內普遍應用的苯溴馬隆未在美國上市，因此應根據中國國情制定更為合適的方案。

對于痛風反復發作、ULT效果不佳的患者，建議轉診至上級醫院由專科醫生更改ULT方案，進而轉回基層由全科醫生管理和隨訪。

6 痛風急性期管理

《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強烈推薦將秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質激素（口服、關節內或肌內注射）作為治療痛風急性發作的一線藥物，而非白介素1（IL-1）抑制劑或促腎上腺皮質激素（ACTH）（證據級別：高），這一點與2012年ACR指南相同。國內指南將糖皮質激素列為二線用藥，僅當痛風急性發作累及全身多個關節、大關節或合并全身癥狀時，才推薦全身應用［1］。2012年ACR指南強調根據疼痛的程度及受累關節數來分層治療，從而決定選用單藥治療還是聯合治療，但2012年ACR指南沒有推薦聯合應用糖皮質激素和非甾體抗炎藥，主要是考慮這兩種藥物聯合使用會增加消化性潰瘍、出血風險［4］。當選擇秋水仙堿時，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強烈推薦選擇低劑量，因為低劑量秋水仙堿的療效與高劑量相似，且不良反應的風險較低（證據級別：高），這一點國內外觀點一致。

在痛風急性發作期，有條件推薦局部冰敷作為輔助治療手段（證據級別：低）；當患者對其他抗炎治療無效、耐受性差或存在禁忌時，有條件推薦使用IL-1抑制劑治療（證據級別：中）；當患者無法口服藥物時，強烈推薦使用糖皮質激素（肌內、靜脈或關節內注射），而非IL-1抑制劑或ACTH（證據級別：高）。

當患者反復發作慢性痛風性關節炎時，全科醫生同時需關注除關節炎之外的合并癥，嚴格掌握常規抗炎藥物的使用方法及可能的不良反應［17］，當無法確定該使用何種藥物時，可囑患者關節制動、局部冷敷，并盡快轉診至上級醫院［5］。

7 生活方式管理

對于痛風患者，無論疾病狀態如何，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件推薦：限制酒精攝入（證據級別：低）；限制嘌呤攝入（證據級別：低）；限制高果糖谷物糖漿攝入（證據級別：非常低）；建議超重/肥胖患者減重（證據級別：非常低）。CHOI等［18］隊列研究顯示，體質量增加是痛風發生的獨立危險因素，體質量減輕則有保護作用。國內指南認為肥胖尤其是腹型肥胖與高尿酸血癥關系密切，應對所有痛風及高尿酸血癥患者評估體質量，并指導患者合理控制體質量［5］。

有條件反對使用維生素C補充劑（證據級別：低）。基于維生素C有抑制尿酸排泄的作用，因此有條件反對將維生素C作為營養添加劑，這一點在之前指南從未提及。國內外指南普遍認為對患者進行教育、改變飲食結構和生活方式是痛風長期治療的基礎。

《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》強調了非內科醫生的作用，全科醫生與社區居民聯系最為密切，在慢性病管理中起著非常重要的作用，可以通過增加隨訪次數、開設小講堂等方式提高患者的依從性，從而更好地對其進行生活方式的管理。

8 合并用藥的管理

無論痛風患者的疾病活動狀態如何，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件推薦：可行的前提下，將氫氯噻嗪改為另一種降壓藥（證據級別：非常低）；優先選擇氯沙坦作為降壓藥（證據級別：非常低）。無論痛風患者的疾病狀態如何，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》有條件反對：停止小劑量阿司匹林（當患者因相關適應證需要接受阿司匹林治療時）（證據級別：非常低）；加用或調整調脂藥為非諾貝特（證據級別：非常低）。雖然非諾貝特具有一定的降尿酸作用，但仍不建議以降尿酸為目的應用該藥，對于已經使用其他調脂藥的患者，不建議更改為非諾貝特，因為使用該藥的風險及副作用可能超過其潛在益處［19］。國內指南建議高尿酸血癥與痛風患者合并高血壓時，降壓藥物首選氯沙坦和/或鈣通道阻滯劑；合并高三酰甘油血癥時，調脂藥物首選非諾貝特；合并高膽固醇血癥時，調脂藥物首選阿托伐他汀鈣；合并糖尿病時，建議優先選擇兼有降尿酸作用的降糖藥物，次選不升高血尿酸的藥物［1］。

當痛風患者合并多種合并癥時，建議全科醫生轉診至上級醫院由專科醫生明確治療方案。

9 難治性痛風

《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》未對難治性痛風進行明確定義和推薦，目前國際上缺乏共識，國內最新指南定義難治性痛風指具備以下3條中至少1條：（1）單用或聯用常規降尿酸藥物足量、足療程但血尿酸仍≥360 μmol/L；（2）接受規范化治療痛風仍發作≥2次/年；（3）存在多發性和/或進展性痛風石。治療方面建議應用聚乙二醇重組尿酸酶制劑，反復發作、常規藥物無法控制的難治性痛風患者可考慮使用IL-1或腫瘤壞死因子 α（TNF-α）拮抗治療［1］。國內指南明確了難治性痛風的診斷標準，有助于全科醫生快速區分，由于難治性痛風病因復雜，常合并多種并發癥，建議全科醫生將該類痛風患者轉診至上級醫院明確治療方案。

痛風是最常見的炎性關節炎，《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》進一步明確了ULT指征，不建議對無腎臟受累的無癥狀高尿酸血癥患者進行ULT；推薦別嘌醇作為所有痛風患者降尿酸藥物治療的一線藥物，采用以連續血尿酸測量為指導的一種達標治療策略，血尿酸目標為<6 mg/dl；在啟動ULT時，強烈建議同時進行抗炎預防治療，持續時間至少為3～6個月；建議在痛風急性發作期即開始ULT，并建議無限期應用ULT，不建議在使用促尿酸排泄藥的同時堿化尿液。筆者認為《2020年美國風濕病學會痛風治療指南》凝聚了大量的循證醫學證據和專家共識，可信度高，但由于國情、種族、地區、衛生資源等差異，不能全部應用于我國患者群體，應根據個體化差異，為我國患者制定恰當的痛風臨床實踐指南。

隨著分級診療制度的不斷完善及雙向轉診渠道的建立，對高尿酸血癥、痛風這類常見慢性病，全科醫生要充分發揮其慢性病管理的作用，指導患者低嘌呤飲食、減重等生活方式管理，加強隨訪，盡可能使患者的血尿酸達標并維持。為避免延誤病情，對于初診痛風、不典型或特殊病因痛風的診斷、無癥狀高尿酸血癥ULT治療的時機、何時變更治療方案，應主要由專科醫生完成［5］。當診斷明確、治療方案確定后可轉診至基層醫療衛生機構，由全科醫生對其進行管理和治療。

作者貢獻：劉敏負責文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、文獻收集及整理、論文撰寫和修訂；孟娟負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。