糖尿病促進癌癥發生的流行病學和病理生理學

柴桂芳 張峻 張同華 馮湧 魏晴

(1天津港口醫院藥劑科，天津 300456；2貴州中醫藥大學藥學院)

糖尿病是一種多因素和異質性疾病，全球約有4.24億人患病，預計到2030年將增加到5.52億〔1〕。癌癥是一種廣泛存在的疾病，其發病率和死亡率也迅速在上升。流行病學研究表明〔2〕，糖尿病會誘發并升高胰腺癌、乳腺癌、肝癌、結直腸癌、胃癌等多種腫瘤的發病風險和死亡率。糖尿病和癌癥發病的有關機制過程尚不完全清楚，但一些實驗結果表明，這兩種疾病之間可能存在多種涉及增殖和凋亡途徑的危險因素〔3〕。實際上，誘導高血糖癥、高胰島素血癥和炎癥的相關致病因素是糖尿病患者中常見的誘導因子，同時，這些因素也是促進腫瘤形成和進展的關鍵因素，促進糖尿病相關腫瘤發生發展的原因通過多種機制的共同作用引發。本文對糖尿病促進癌癥發生的流行病學和病理生理學研究進行綜述。

1 流行病學研究

研究證實糖尿病與癌癥之間有一定的關聯。1982年美國開展了一項大樣本人群前瞻性研究(男性：46.8萬，女性：58.8萬，均無腫瘤史)，經過16年隨訪發現糖尿病可誘發結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌和膀胱癌，且糖尿病的發展與死亡率升高密切相關〔4〕。Pearson-Stuttard等〔5〕對糖尿病和癌癥流行病學進行了Meta分析，對250 000例患者研究發現，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者患癌癥的相對風險增加10%(RR=1.10，95%CI:1.04～1.17)。Vigneri等〔6〕對200多萬例糖尿病患者分析表明，被診斷為糖尿病后第一年，許多部位的特異性癌癥發病的風險似乎特別高。此外，Chari等〔7〕Meta分析中糖尿病和癌癥患病率的數據表明，2012年，糖尿病可能導致約有280 100例(2.0%)病人患癌；其中26.1%是糖尿病相關的癌癥。提示糖尿病能夠誘發癌癥發生，兩者之間關系密切。

研究表明，約90%的糖尿病患者易受2型糖尿病的影響，且這些患者中患癌癥的風險大于1型糖尿病患者，可知2型糖尿病與癌癥之間的關聯比1型糖尿病更緊密。但在患有1型糖尿病的患者中也表現出一定顯著性的癌癥發病率，其中女性患者尤為明顯(男性RR=1.01，95%CI:0.98～1.04，女性RR=1.07，95%CI:1.04～1.10)，1型糖尿病可引起肝臟、胰腺、腎臟、子宮內膜和卵巢癌。而2型糖尿病可能是導致癌癥相關死亡率升高的獨立危險因素，尤其在女性的結腸、胰腺和乳腺及男性的肝臟和腸癌中較明顯〔8〕；2型糖尿病患者中，肝癌、胰腺癌和子宮內膜發病相對風險高(RR>2)，其他癌癥(結腸、直腸、乳腺和小腸)的風險較低(RR為1.2～1.5)，前列腺癌在男性糖尿病患者中發生較少〔7〕，而糖尿病和其他癌癥之間存在明顯的關聯缺乏(肺癌)或不確定關系(腎、非霍奇金淋巴瘤)〔8〕。由流行病學研究可知，糖尿病的存在使癌癥發病的風險增大，且2型糖尿病也可能是導致癌癥死亡率升高的危險因素之一。

2 病理生理學研究

糖尿病和癌癥之間關聯的機制是多因素相互作用引起的，并且兩種疾病經常在同一受試者中共同存在。體內高濃度的胰島素和血糖能增加促進腫瘤生長的因子表達，提供腫瘤生長的能量，這兩個因素對腫瘤轉化和癌癥的發展是必需的。此外，高血糖是誘導氧化應激和DNA損傷的因素，這也是腫瘤發生的主要誘因〔9,10〕。糖尿病中誘發癌癥發病的相關影響因素如下：

2.1高血糖 流行病學數據顯示，糖化血紅蛋白會增加結腸、直腸癌、胃癌和胰腺癌發生的風險〔11〕。糖尿病患者體內葡萄糖濃度顯著增高，能為腫瘤細胞的能量代謝提供有利條件。Zhou等〔12〕研究發現糖尿病會使癌癥死亡風險增加(特別是肝癌)，這種關聯隨著葡萄糖濃度的增加而上升。Masur等〔13〕發現，在不同組織的多個癌細胞系中，葡萄糖與胰島素均能直接參與癌細胞的增殖與遷移。Saengboonmee等〔14〕認為，這一作用是通過激活信號傳導轉錄激活因子(STAT)3及其下游靶基因細胞周期素蛋白(Cyclin)D1、波形蛋白(Vimentin)及基質金屬蛋白酶(MMP)2來實現的。另外，Rojas等〔15〕發現，高血糖有助于刺激活性氧(ROS)和晚期糖基化終產物(AGEs)的產生，而AGEs途徑的慢性激活已被證明可促進上皮細胞轉化為腫瘤細胞，同時還能夠促進腫瘤細胞對氧化應激的抵抗〔16〕。

在癌癥發展期間，腫瘤細胞將其能量源從線粒體氧化磷酸化轉換為效率較低的葡萄糖依賴性糖酵解途徑(Warburg效應)，這種現象被認為是癌癥的標志。因此，腫瘤細胞需要增加葡萄糖攝取以提供能量并維持自身增殖〔17〕。糖代謝的改變不僅使腫瘤細胞對物質、能量和氧化還原達到穩態，還對腫瘤細胞增殖有促進作用〔18,19〕。Klement等〔20〕基于氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射斷層掃描(PET)的影像學研究表明，與正常組織相比，癌癥患者的葡萄糖攝取量顯著增加。因此，在消耗大量碳水化合物情況下，癌癥發病率的增加支持腫瘤生長得到高血糖的促進和支持的假說。提示高血糖是糖尿病中誘發癌癥風險增加的主要因素之一，高葡萄糖濃度能促進增殖相關的基因表達、增強癌細胞遷移和黏附能力。

2.2胰島素 在2型糖尿病患者中可觀察到內源性高胰島素血癥，從而導致外周組織胰島素敏感性降低。內源性高胰島素血癥激活胰島素受體、胰島素樣生長因子(IGF)-1受體和雜合胰島素/IGF-1受體誘發癌癥發生〔18，21〕。這些受體可刺激癌細胞增殖、存活并促進癌細胞的轉移，促進癌癥的發生與發展。

胰島素在細胞增殖中的起到重要作用，特別是當胰島素受體表達增加時，胰島素刺激可導致細胞增殖增強〔22〕。研究表明，胰島素在癌癥發生過程中能夠促進乳腺癌細胞有絲分裂和DNA合成〔23〕。通過動物實驗，在小鼠體內注入β3腎上腺素受體拮抗劑CL-316243，能顯著降低胰島素水平，抑制腫瘤生長，由此推斷腫瘤組織中胰島素受體表達下調也能抑制腫瘤細胞增殖和轉移〔24〕。Vigneri等〔25〕發現癌細胞中的胰島素受體(主要是A亞型)表達水平高，是其缺乏外顯子exon-11而具有促有絲分裂的功能，并且這種胰島素受體還顯示出對IGF-2的高親和力，因此能促進癌細胞增殖。此外，Mohamed-Ali等〔26〕在2型糖尿病患者中發現，高內源性胰島素濃度與IGF-1結合球蛋白(IGFBP-1)的肝合成減少相關，IGF-1的生物利用度增加，促進了癌細胞的有絲分裂。在動物模型中，Yakar等〔27〕促進IGF-1基因表達，增加了癌細胞的增殖和其在二級位點中擴散的能力；相反，敲除IGF-1基因會導致腫瘤生長減少。IGF-1能通過旁分泌和自分泌途徑促進腫瘤生長、遷移和侵襲〔28〕。Novosyadlyy等〔29〕在乳腺腫瘤的小鼠模型中發現，高胰島素血癥可能導致更具侵略性的癌癥形成，與對照小鼠相比，模型組小鼠乳腺癌生長迅速并更具侵襲性，該表現由增強的胰島素受體和IGF-1受體信號傳導，從而增加了腫瘤細胞的增殖與侵襲。胰島素與腫瘤的生長或細胞的癌變存在相關性，盡管對機制的研究仍不清楚，但普遍認為高胰島素血癥與胰島素IGF-1系統的激活相關。此外，高胰島素和高胰島素樣生長因子還可通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信號通路促進腫瘤細胞糖酵解進程。各種Meta分析表明胰島素濃度過高能刺激腎、結腸和乳腺癌的發生和發展，在前列腺癌、結腸癌和乳腺癌中存在多種使腫瘤細胞高表達的胰島素受體〔30,31〕。由以上研究可知，胰島素可刺激癌細胞增殖、侵襲、轉移和癌變，有利于癌癥的發生與發展。

2.3慢性炎癥 流行病學研究表明，肥胖也增加多種癌癥發病風險，包括結腸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、肝癌、腎癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽囊癌及白血病等，由此可見肥胖可能是促進腫瘤生長的另一種不利因素〔32,33〕。脂肪組織功能障礙能引發肥胖，而肥胖引起的炎癥則是糖尿病(特別是2型糖尿病)與癌癥發展之間聯系的關鍵〔34〕。實際上，慢性炎癥可建立支持腫瘤生長的微環境，有利于腫瘤的生成，主要通過氧化應激和ROS水平升高、異常脂肪因子產生和促炎途徑的激活促進腫瘤生長〔35〕。

Avogaro等〔36〕發現，特定脂肪組織中衍生的細胞因子能夠促進腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素6(IL)-6含量增加，增強TNF-α、IL-6和轉化生長因子(TGF)-β的轉移，增加血管中IL-17和TGF-β的生成，并損害巨噬細胞和自然殺傷(NK)細胞的功能從而促進腫瘤發展，以上炎癥因子的變化在肥胖患者中更為明顯。Cinti等〔37〕和Weisberg等〔38〕發現，肥胖患者脂肪組織中巨噬細胞的積累是引發全身性炎癥的關鍵，脂肪組織中的巨噬細胞能產生大量的TNF-α和IL-6。肥大的脂肪細胞因暴露于缺氧環境中，不能被毛細血管充分支撐，因此可激活脂肪組織中的內皮細胞，活化的內皮細胞能促進單核細胞的黏附、遷移和浸潤。

Popivanova等〔39〕研究表明，與未患病者相比，糖尿病患者血清中TNF-α水平明顯升高。TNF-α介導內毒素引起腫瘤壞死，并促進腫瘤血管的生成與轉移，與化學因素誘導的結腸癌密切相關。TNF-α能升高血糖水平，中和TNF-α能降低胰島素抵抗〔40〕。Gonullu等〔41〕研究表明TNF-α可通過活化多種絲氨酸激酶，誘導胰島素受體底物絲氨酸磷酸化，抑制下游信號的轉錄產生胰島素抵抗。胰島素通過抵抗引起的高胰島素和IGF-1血癥反作用于TNF-α信號通路，引發一系列生物學效應。IGF-1刺激增強了TNF-α介導的核因子(NF)-κB通路激活。NF-κB的激活將促進與細胞增殖、遷移、抗凋亡和血管生成相關的靶基因轉錄。炎癥因子IL-6也與糖尿病和惡性腫瘤發展密切相關。在乳腺癌患者細胞中發現胰島素抵抗患者的IL-6水平顯著高于非胰島素抵抗患者〔42〕。IL-6通過激活STAT信號通路調節腫瘤細胞增殖與分化，抑制宿主的免疫功能。由以上研究可知，慢性炎癥在糖尿病促進腫瘤發生和發展過程起重要作用。

2.4氧化應激 氧化應激是與糖尿病和癌癥發生緊密相關的另一個因素。Ceriello〔43〕發現，在糖尿病患者中，氧化應激和生物標志物的水平通常會顯著增加。氧化應激會引起細胞結構的損害，包括細胞質、細胞膜、蛋白質，特別是DNA的突變〔44〕。Valko等〔45〕研究發現，DNA突變是癌發生中的關鍵步驟。DNA損傷標志物水平升高，如8-羥基鳥苷(8-OH-G)水平的增加，提示這種類型的損傷存在于各種癌癥的病因中。高血糖在由線粒體電子傳遞鏈中，能起到刺激超氧化物的相關作用〔46〕。在脂肪細胞中，胰島素可增加ROS和骨骼肌成肌細胞的產生，表明高胰島素血癥可能使氧化應激增加〔47,48〕。Valko等〔45〕研究已證明，氧化應激干擾許多基因和信號轉導途徑的表達，這些途徑有助于癌細胞的產生。主要急性期蛋白(MAP)激酶/激活蛋白(AP)-1和NF-κB途徑的激活對癌細胞增殖和凋亡具有直接影響，并發現NF-κB在多種癌癥類型中過度活化，包括血液腫瘤、乳腺和胰腺細胞〔49〕。正如在結腸癌中證明的那樣，巨噬細胞、成纖維細胞和促血管生成因子，均能通過TNF-α介導激活NF-κB通路，并且ROS已被認為是細胞因子依賴性激活NF-κB的第二信使〔50〕。因此氧化應激可作為糖尿病促進腫瘤生成的因素之一，高水平的氧化應激和ROS水平能激活相關促炎途徑。

綜上，糖尿病與腫瘤間的關系是近年來的研究熱點，糖尿病伴隨的高血糖、胰島素、慢性炎癥及氧化應激反應被認為是糖尿病中促進惡性腫瘤發生、發展的主要影響因素。事實上，糖尿病與癌癥，特別是肝臟、胰腺、子宮內膜、結腸、直腸、乳腺和膀胱癌的風險增加有關。目前，盡管對糖尿病與癌癥發生之間的關聯有了更好的理解，但仍有以下問題需要解決：闡明糖尿病誘發癌癥的作用機制，有利于了解和確定糖尿病與癌癥發病率之間的關系。鑒定該病中可能的生物標志物，指示糖尿病患者患癌癥的風險，有助于篩查易患癌癥的糖尿病受試者。建立針對潛在糖尿病誘發癌癥的相關治療策略。對于預測反應特定的治療干預措施和對疾病進展和復發機會的了解，有助于提供合理的治療決策。