十味龍膽花方劑臨床應用研究進展

彭 瑤 李 娟雷 思孫智娜拉毛卓瑪曾 嶸吳尚潔?李順祥?

（1.湖南中醫藥大學藥學院，中藥活性物質篩選工程技術研究中心，湖南長沙 410208；2.青海紅十字醫院，青海西寧 810000；3.中南大學湘雅二醫院，湖南長沙 410008）

十味龍膽花方劑始載于著名藏醫藥學家迷旁·郎杰加措所編《醫方甘露精華》［1］，由烈香杜鵑、龍膽花、矮紫堇、小檗皮、馬尿泡、甘草、川貝母、雞蛋參、螃蟹甲、藏木香10 味中藥組成，方中烈香杜鵑、龍膽花清熱燥濕，為君藥；矮紫堇、小檗皮、雞蛋參、川貝母、馬尿泡清熱化痰，為臣藥；螃蟹甲、藏木香清熱鎮咳化痰，為佐藥；甘草止咳化痰，為使藥；為防止全方過于寒涼，又輔以藏木香、雞蛋參補中益氣、健脾和胃［2-3］，其臨床應用大多集中于呼吸系統疾病，不僅對急性支氣管炎、小兒肺炎、社區獲得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期和支氣管哮喘等疾病療效確切，還可緩解呼吸類疾病所帶來的咳嗽、咳痰、憋喘等適應癥。該方有水泛丸、顆粒劑、膠囊劑3 種劑型，其中水泛丸最初收載于《藏藥標準》［4］，如今臨床上大多采用顆粒劑、膠囊劑（西藏藏藥集團）。1998 年8 月，十味龍膽花顆粒獲批國家中藥三類新藥；2001 年4 月，十味龍膽花膠囊獲國家四類新藥證書；2006 年6 月，十味龍膽花顆粒、十味龍膽花膠囊列為國家保密品種，可用于痰熱雍肺所致的咳嗽、喘鳴、痰黃、或兼發熱、流涕、咽痛等癥狀及急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作，療效顯著［5］。本文將十味龍膽花顆粒、十味龍膽花膠囊臨床實驗文獻進行綜述，以期為進一步相關研究提供理論依據。

1 急性支氣管炎

中醫稱急性支氣管炎為痰熱阻肺證，臨床多發咳嗽、咳痰、發熱、頭痛、咽痛等癥狀，歸屬外感咳嗽疾病范疇［6-7］。唐玲華等［8］發現，十味龍膽花顆粒聯合阿奇霉素能用于治療急性支氣管炎，可有效改善其急性發作所引起的咳嗽、咳痰等癥狀，總有效率達到90.0%，顯著高于單用阿奇霉素片組的52.5%，而且還能縮短病程；青玉等［9］選取急性支氣管炎患者220 例，十味龍膽花顆粒（9 g／d）作為試驗組（n＝165），芩暴紅止咳顆粒（12 g／d）作為對照組（n＝55），發現前者可改善咳嗽、咳痰等癥狀，痊愈率為50.0%，愈顯率為56.1%，均高于對照組；吳立旭等［10］報道，急性氣管支氣管炎患者服用十味龍膽花顆粒后總有效率達到91.8%，其白細胞總數、中性粒細胞比例顯著降低。

2 肺炎

2.1 小兒肺炎 小兒肺炎是由病原體或其他因素所致的炎癥，其臨床表征為咳嗽、發熱、氣促、呼吸困難、肺部細濕羅音等［11］。徐元吉［12］將短程抗生素聯合十味龍膽花顆粒治療小兒肺炎風熱閉肺證，治療組（n＝30）服用抗生素聯合十味龍膽花顆粒治療4 d，再單獨服用十味龍膽花顆粒（9 g／d）治療3 d，而對照組（n ＝30）服用抗生素聯合愈美顆粒治療7 d，發現治療組治愈率達到73.4%，高于對照組的56.2%，發熱、咳痰、肺部啰音消失時間等適應癥好轉情況顯著更優。

2.2 社區獲得性肺炎 社區獲得性肺炎是指在醫院外罹患的感染性肺實質炎癥，在人類疾病總死亡率中排名第5位［13-14］。杜家杰［15］選取92 例老年社區獲得性肺炎患者，對照組（n＝46）采用靜脈滴注頭孢曲松鈉（4 g／d），治療組（n＝46）在對照組基礎上加服十味龍膽花顆粒（9 g／d），發現治療組臨床有效率高達95.7%，血清C 反應蛋白（CPR）、N 端前腦鈉肽（NT-proBNP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素等指標均降低。此外，王文明［16］、李峻峰等［17-18］報道了十味龍膽花顆粒治療小兒憋喘性肺炎、小兒支原體肺炎，發現該制劑對于治療此類肺炎疾病療效確切。

3 慢性阻塞性肺疾病急性加重期

慢性阻塞性肺疾病現已成為危害居民健康的疾病之一，該病好發于40 歲及40 歲以上人群，發病率為9.9%，而慢性阻塞性肺疾病急性加重期是造成其形成經濟負擔的重要原因［19-20］。張文江等［21］選擇輕度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者192 例，其中對照組（n ＝91）口服多索茶堿片（0.4 g／d）和頭孢類抗生素（1.0 g／d）或甲磺酸左氧氟沙星（0.4 g／d），觀察組（n＝92）在對照組基礎上加服十味龍膽花膠囊（4.05 g／d），發現觀察組總有效率、咳嗽頻率、咯痰量均優于對照組，不僅能改善肺功能，且安全有效；楊麗芳等［22］觀察十味龍膽花顆粒聯合靜脈滴注頭孢他啶治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱壅肺證，發現聯合組總有效率達到91.4%，顯著高于單用常規抗生素的74.3%，治療后聯合組患者血清超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）顯著降低，不僅能有效緩解臨床適應癥，而且未出現明顯不良反應。

4 支氣管哮喘

支氣管哮喘是一類以炎癥細胞浸潤、可逆性支氣管收縮、氣道炎癥為特征的呼吸系統疾病，西藥中的糖皮質激素已被寫入哮喘防治指南［23-24］；中醫藥治療該疾病歷史悠久，早在《黃帝內經》 中就有對哮喘發病特征的記載。楊春蘭等［25］選取200 例急性支氣管哮喘患者，以孟魯司特鈉片與布地奈德霧化吸入治療為對照組（n＝100），十味龍膽花顆粒聯合孟魯司特鈉片與布地奈德霧化吸入為實驗組（n＝100），發現實驗組總有效率為99.0%，高于對照組的93.0%，而且實驗組患者血清中白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）顯著降低，其臨床癥狀和發作次數也明顯減緩。

另外，十味龍膽花顆粒還可治療支氣管哮喘慢性持續期。劉魯炯等［26］報道，采用吸入舒利迭（25 g／50 g）聯合十味龍膽花顆粒（9 g／d）的患者臨床癥狀和體征（如如喘息、咳嗽、咯痰、胸悶、哮鳴音等）顯著改善。

5 咳嗽

咳嗽是哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎等呼吸道疾病的常見適應癥，中草藥用于治療呼吸道疾病已有數百年歷史，與化藥相比不良反應較少［27］。兒童變異性咳嗽哮喘是一種以慢性咳嗽為主要臨床癥狀的特殊類型哮喘［28］，與多種炎性細胞的氣道高反應有關，好發于兒童，中醫屬于“咳嗽”范疇，張漢順［29］選取72 例兒童變異性咳嗽哮喘患兒，對照組（n＝36）根據其體質量和年齡口服舒喘靈和酮替芬片，治療組（n＝36）在對照組基礎上加服十味龍膽花顆粒，發現治療組總有效率為94.4%，顯著高于對照組的75.0%，這可能與十味龍膽花顆粒具有清熱化痰、止咳平喘的功效有關；高洪英等［30］采用口服十味龍膽花顆粒聯合吉諾通（360 mg／d）治療急性上呼吸道感染患兒，發現總有效率達到98.4%，對咳嗽、黃痰、咽痛、痰液黏稠等癥狀有明顯改善，未見嚴重不良反應。

咽源性咳嗽以痰熱壅肺為病理機制，十味龍膽花顆粒可有效治療痰熱壅肺，還具有利咽止咳的功效。楊有華［31］選取120 例咽源性咳嗽患者，對照組（n＝53）給予羅紅霉素（300 mg／d），治療組（n ＝57）給予十味龍膽花顆粒（9 g／d），發現治療組總有效率高達92.5%，顯著高于對照組的69.8%。

6 其他

除了呼吸系統疾病外，十味龍膽花顆粒還可用于治療耳鳴，其中醫病機為痰熱上擾，郁阻聽宮，中醫也有“證同治亦同”的說法，故該制劑也可治療痰熱壅肺所致的疾病。楊紅梅［32］選取59 例耳鳴患者口服十味龍膽花顆粒（9 g／d），總有效率達到88.1%，而且情緒性評分改善顯著，這與中醫主張不良情緒的產生與痰熱的病理因素有關相一致。

十味龍膽花顆粒對支氣管擴張咯血也有較好療效［33］。方中雖未有止血藥，但可清肺熱，解毒熱，化痰止咳，血亦自止，即達到療效。

另外，十味龍膽花顆粒還可用于治療糖尿病合并急性氣管-支氣管炎［34］。糖尿病患者自身抵抗力較低，易并發急性氣管-支氣管炎，而十味龍膽花顆粒含糖量低，故適合此類疾病的患者。

7 討論與展望

藏醫藥擁有兩千多年的歷史背景，十味龍膽花方劑融合藏族醫藥對呼吸系統疾病的經驗總結，具有清熱消炎、止咳平喘之功效［35］，是中國傳統醫藥文化中的瑰寶。其中，曾收載于《藏藥標準》 中的十味龍膽花丸是將烈香杜鵑、龍膽花、矮紫堇、小檗皮、馬尿泡、甘草、川貝母、雞蛋參、螃蟹甲、藏木香10 味中藥成粉末后過篩混勻，用水泛丸后干燥所得，因其味苦，可用冰糖水煎服，并隨著藏藥日益規范化其制劑工藝逐步改良，為患者臨床用藥提供了極大便利。

呼吸系統類疾病大多與炎癥因子相關，并伴隨咳嗽、咳痰等適應癥，中藥可發揮顯著的抗炎作用，可通過影響血管活性胺類介質、花生四烯酸代謝產物、炎癥細胞因子、核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路等方式來實現。李巧云等［36］發現，十味龍膽花膠囊具有良好的抗炎、抗菌、解熱功效，可能與其成分所表現出的抗炎機制關系密切。方中君藥龍膽花味澀苦，性寒，具有清熱解毒、止咳利咽之功效，它含有龍膽苦苷、獐牙菜苦苷等活性成分，均具有抗炎、抗菌、抗氧化等藥理作用［37-40］，Xie 等［41］報道龍膽苦苷可顯著抑制白細胞介素-1β（IL-1β）、TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-17（IL-17）等炎癥因子水平的表達，從而發揮抗炎作用；Saravanan 等［42］研究表明，獐牙菜苦苷在體內外都可抑制NF-κB P65、p-IκBα、p-JAK2、p-STAT3 等蛋白的表達，均與抗炎活性相關，由此提示該成分可能通過NF-κB／IκB、JAK2／STAT3 信號通路來發揮作用。方中另一味君藥烈香杜鵑味辛，性苦、寒，具有清熱、止咳、祛痰之功效，Bai等［43］發現其揮發油中含有橙花叔醇（10.19%）、β-石竹烯（5.63%）、桉油烯醇（3.06%）、1，8-桉油腦（0.28%）等成分，其中橙花叔醇、β-石竹烯、桉油烯醇均具有抗炎、抗菌、鎮痛等功效［44-48］。另外，IL-6、IL-1β 一直被認為是加重慢性阻塞性肺疾病、哮喘的炎癥標志物［49］，Juergens等［50］報道，1，8-桉油腦可抑制IL-6、IL-1β、IL-8、TNF-α等炎癥因子的表達，與布地奈德、福莫特羅這類治療慢性阻塞性肺疾病的經典臨床吸入制劑聯用時，可通過刺激糖皮質激素的敏感性來介導抗炎活性，顯著抑制IL-6、IL-1β等炎癥因子的釋放，從而抑制氣道炎癥，有效改善吸入類固醇功效，具有臨床潛力。方中臣藥川貝母是應用最廣泛的鎮咳祛痰類中藥之一，含有西貝母堿、異貝母堿等多種生物堿，具有抗炎、止咳、平喘、祛痰等作用［27］，也是十味龍膽花治療咳嗽、咳痰等呼吸類疾病的原因之一，其他臣藥，如矮紫堇、小檗皮、雞蛋參、馬尿泡、螃蟹甲等也均具有抗炎、止咳、祛痰的藥理活性。10 味中藥合用，共奏清熱化痰，止咳平喘之功效。

臨床研究表明，十味龍膽花方劑大多采用聯合抗生素或其他常規治療的方式服藥，相較于單用抗生素或常規治療，患者白細胞、中性粒細胞等炎性細胞的數量顯著降低，并能有效抑制CPR、hs-CRP、TNF-α 等炎癥指標，推測該方可能是通過增強抗生素在肺組織中的轉運能力，降低炎癥細胞因子水平，從而達到減輕氣道炎癥的效果［51-52］。如今，抗生素濫用情況日益嚴峻，耐藥感染性疾病已成臨床感染性疾病死亡的主要原因，而十味龍膽花方劑與抗生素聯用在治療呼吸類系統疾病時可有效縮短后者服藥周期，除少數患者有皮疹、腹瀉、腸胃不適等癥狀外，無明顯不良反應，有望成為解決抗生素在呼吸類系統疾病中濫用的有效方案。

目前，有關十味龍膽花方劑藥理活性的研究甚少，年代久遠，體外作用報道也不夠嚴謹。十味龍膽花膠囊、十味龍膽花顆粒等口服制劑是直接給藥，含有大量輔料和雜質，故其體外抗菌實驗雖具有參考意義，但并不能被科學預估。隨著十味龍膽花方劑制備工藝的日益改進和臨床應用的逐步推廣，有必要加強其藥理學、藥效學、毒理學的研究，深入探討其體內外抗炎、抗菌、解熱的作用機制，并關聯全方主治功效，關注方中單味藏藥物質基礎與生物活性，為其進一步考察打下可靠的依據。