醒腦靜注射液治療腦出血研究進展

郭金赫，范 祥

（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 301617；2.浙江中醫藥大學基礎醫學院，浙江杭州 310053）

腦出血屬于出血性中風的主要分類，是指非外傷性腦實質內出血，亞洲人發病率是其他人種的2 倍，約占所有中風的20%～30%，死亡率高達75%，而且80%的幸存者伴有嚴重功能障礙。雖然近年來關于腦出血的臨床、基礎研究日趨增多，但具體機制及治療靶點仍不清楚［1-2］。

目前，醒腦靜注射液廣泛應用于腦出血治療，大量臨床試驗表明它對出血性中風有明顯療效，可顯著改善患者功能預后，但由于該制劑成分復雜，作用機制不明確性，從而限制了其臨床定位和精準使用。本文綜述近幾年來醒腦靜注射液治療腦出血的臨床、基礎研究，從該制劑藥物配伍、主要作用、分子通路等方面探討可能機制，以期為進一步研究其治療腦出血的功效、靶點提供方向［3］。

1 配伍組成

醒腦靜注射液系在古方安宮牛黃丸的基礎上，以麝香、冰片、梔子、郁金配伍而成，方中麝香為鹿科動物成熟雄體香囊中的干燥分泌物，具有開竅醒神、活血通經、消腫止痛的功效；冰片氣清香，味辛、涼，具揮發性，有開竅醒神、清熱止痛之功效；梔子苦，寒，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒功效；郁金性味辛、苦，寒，活血止痛，具有行氣解郁、清心涼血、利膽退黃的功效［4］，諸藥合用，共奏清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦之功，用于氣血逆亂，腦脈瘀阻所致中風昏迷、偏癱、口舌歪斜；外傷頭痛，神志昏迷；酒毒攻心，頭痛嘔惡，抽搐。現代藥理研究表明，麝香主要成分麝香酮具有減輕腦水腫，抗氧化、拮抗鈣離子等作用，并能促進腦源性神經營養因子（BDNF）和神經生長因子（NGF）的分泌［5-6］；冰片可通過減少氧化反應、抑制炎癥發生和細胞凋亡等方式來改善腦損傷，同時冰片和麝香酮能增強血腦屏障通透性，幫助藥物更好地透過血腦屏障［7-8］；梔子主要成分京尼平苷可顯著抑制細胞凋亡，減輕星形膠質細胞和小膠質細胞增生，防止周細胞、緊密連接和粘附連接蛋白丟失［9］；郁金活性成分具有抗血小板聚集和抗血栓形成、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等功效［10］，4 味藥材科學配伍，使醒腦靜注射液具有調節中樞神經、保護腦組織、抗炎、減輕腦水腫、改善腦微循環等作用，臨床上主要用于由多種原因導致的腦部疾病［11］。

2 對腦出血的主要治療作用

2.1 促進腦出血后昏迷患者蘇醒 腦出血患者常伴有不同程度的意識障礙，臨床藥物通常以納洛酮為主，但長期使用可出現血壓升高、心率加快，甚至肺水腫、心律失常等［12］。醒腦靜注射液對腦出血后昏迷癥狀改善具有顯著療效，并且聯合應用納洛酮時既能使腦血腫癥狀減輕，又能提高昏迷評分，促進患者意識恢復，而且安全性較好［13-16］。

2.2 改善腦出血患者神經功能 以往臨床上應用腦保護劑依達拉奉，可清除自由基，抑制腦細胞、神經細胞氧化［17］，但它能帶來肝腎功能損傷、血小板減少等不良反應［18-19］。醒腦靜注射液與依達拉奉聯合使用時，能減少后者用量，總有效率明顯更高，NIHSS 評分明顯更低［20-21］。

2.3 促進腦出血患者血腫吸收，改善腦水腫 腦出血后的病理過程往往形成血腫，并引起繼發性水腫，是造成腦組織功能與結構損傷的主要原因，故在腦出血后加快血腫吸收、改善腦水腫癥狀是治療關鍵［22］。在常規治療基礎上聯合使用醒腦靜注射液后血腫大小、水腫體積縮小程度更加明顯，也顯著單用常規治療［23］。

2.4 對腦出血后細胞因子的影響 腦出血后，應用醒腦靜注射液能改善病理狀態下細胞因子的變化。凝血因子對出血量的控制至關重要，研究顯示醒腦靜注射液能使急性腦出血患者血漿纖維蛋白水平升高，D-二聚體水平降低，從而改善凝血功能，控制出血［24］。另外，醒腦靜注射液還能有效降低急性腦出血患者血液中炎癥因子水平，以及血清超敏C-反應蛋白、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B、神經肽Y 等對腦出血具有預后意義指標的水平［25-26］。

3 治療腦出血的可能機制

3.1 調節自噬 自噬作為一種細胞內降解系統，有助于清除多種應激環境相關的聚集蛋白和受損細胞器［27］。腦出血后，大鼠腦組織中存在自噬標記蛋白LC3-Ⅱ，同時血腫成分（如血紅蛋白、檸檬酸亞鐵、凝血酶等）也參與了自噬過程［28］。有研究表明，腫瘤抑制基因p53 與自噬之間存在聯系，可能與溶酶體蛋白DRAM 有關。Wei 等［29］發現，醒腦靜注射液可抑制p53 轉錄活性，并降低p53 及其靶自噬基因DRAM 表達，表明該制劑可通過下調p53-DRAM 通路來抑制病理狀態下的自噬，改善腦出血損傷。

3.2 抑制神經元凋亡 腦出血可導致血腫周圍細胞死亡，并進一步誘導細胞凋亡通路的激活［30］。研究人員使用七氟醚誘導大鼠神經細胞凋亡，腹腔注射遞增劑量的醒腦靜進行預處理，發現紋狀體中caspase-3、Bax 表達上調，p-AKT（Thr308 和Ser473 位點磷酸化）表達降低，而醒腦靜注射液預處理后對其誘導的神經元凋亡有劑量依賴性的抑制作用，并逆轉p-AKT 表達的降低［31］。

3.3 調節神經遞質 谷氨酸（Glu）是哺乳動物大腦皮層主要的興奮性神經遞質，而γ-氨基丁酸（GABA）是主要的抑制性神經遞質，兩者代謝變化在控制皮質興奮性方面發揮重要作用［32］，腦出血可導致血液中Glu 流入腦組織，打破兩者之間的平衡［33］。醒腦靜注射液聯合尼莫地平可降低腦出血患者血清Glu 水平，提高GABA 水平，恢復兩者之間的平衡，保護腦組織［34］。

3.4 改變血腦屏障通透性 血腦屏障有助于建立和維持中樞神經系統的微環境穩定。腦出血引起血腦屏障破壞，導致血管源性水腫，使白細胞外滲，潛在的神經毒性和血管活性化合物進入大腦［35-36］，同時白細胞產生的炎癥因子、活性氧、趨化因子等能破壞血腦屏障，導致腦水腫加劇、細胞壞死和凋亡［37］。醒腦靜注射液可通過抑制炎癥因子，直接作用于血腦屏障，改善其通透性［38］，其中所含藥物成分的相互作用是改善血腦屏障通透性的關鍵。冰片對血腦屏障具有雙向調節作用，生理狀態下增強血腦屏障的通透性，病理狀態下降低其通透性，配伍麝香后還能降低不同大腦疾病模型血腦屏障的通透性［39］。醒腦靜注射液的主要成分麝香酮參與調節血腦屏障相關分子基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、p-糖蛋白（P-gp）表達，降低后者外排功能，抑制前者對血腦屏障基底膜的分解作用，從而改變體外血腦屏障模型的通透性［40］。

4 總結與展望

自發性非創傷性腦內出血仍然是全世界傷殘率和死亡率的重要原因，高血壓、淀粉樣腦血管病是其主要病理基礎，目前尚無針對該疾病治療成功的Ⅲ期臨床試驗［37，41-42］。醒腦靜注射液已大量應用于臨床，療效顯著，成為治療腦出血等相關疾病的重要藥物，該制劑主要作用包括促進腦昏迷患者蘇醒、改善神經功能、促進血腫吸收、緩解腦水腫、調控腦出血后細胞因子表達等。腦出血后，血液成分滲入腦組織形成血腫，造成原發性損傷，隨后血腫塊質量效應、組織應激反應、血紅蛋白和鐵的釋放造成繼發性損傷［37］。

炎癥反應是腦出血損傷的重要病理因素，先天免疫激活導致小膠質細胞活化、血腫周圍炎癥反應、血管源性炎性細胞浸潤、TNF-α 和IL-1β 等炎性因子的釋放及腦水腫形成［22，43］。醒腦靜注射液活性成分具有明顯的抗炎、減輕腦水腫作用，能降低患者血清CRP、IL-6、IL-8 等炎癥因子水平［44-45］。血腫擴張、初始血腫體積是腦出血預后的關鍵，大約30%的患者在癥狀出現早期發生血腫擴張，并且在超早期3 h 被發現，部分發生在6 h 內，故早期控制血腫擴張、清除血腫至關重要［46-47］。已有證據表明，醒腦靜注射液能有效減少血腫體積，加速血液凝結，促進病灶止血，恢復細胞因子及纖維蛋白原、D-D 水平，從而改善機體纖溶系統及凝血系統狀態，降低出血傾向［48-49］；顯著改善患者血流動力學和日常生活活動能力，降低血液黏度、血脂水平、梗塞面積。在治療中風的療效評估中發現，醒腦靜注射液聯合常規治療對總療效、神經功能缺損改善、TNFα 水平降低程度更明顯［50-51］。

綜上所述，醒腦靜注射液治療腦出血具有一定科學依據，但該制劑活性成分復雜，作用靶點廣泛，故其分子機制尚不完全清楚，而且用藥安全性、時間窗尚無統一標準，也缺乏相應研究，不利于作用機制闡明及臨床精準用藥，同時相關研究大多針對神經功能、炎癥、水腫、氧化應激等，較少涉及早期止血、控制血腫等。雖然臨床上醒腦靜注射液已呈現促進血腫吸收的作用，但尚無具體機制研究，這些關鍵途徑有待進一步探討。今后，應將中醫理論與現代醫學相結合，找到醒腦靜注射液治療腦出血的關鍵環節及相應作用靶點，提供更明確的研究方向，并更好地指導其臨床應用，從而使更多患者獲益。