醒腦靜注射液治療腦出血研究進(jìn)展

郭金赫，范 祥

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053）

腦出血屬于出血性中風(fēng)的主要分類，是指非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)出血，亞洲人發(fā)病率是其他人種的2 倍，約占所有中風(fēng)的20%～30%，死亡率高達(dá)75%，而且80%的幸存者伴有嚴(yán)重功能障礙。雖然近年來關(guān)于腦出血的臨床、基礎(chǔ)研究日趨增多，但具體機(jī)制及治療靶點(diǎn)仍不清楚［1-2］。

目前，醒腦靜注射液廣泛應(yīng)用于腦出血治療，大量臨床試驗表明它對出血性中風(fēng)有明顯療效，可顯著改善患者功能預(yù)后，但由于該制劑成分復(fù)雜，作用機(jī)制不明確性，從而限制了其臨床定位和精準(zhǔn)使用。本文綜述近幾年來醒腦靜注射液治療腦出血的臨床、基礎(chǔ)研究，從該制劑藥物配伍、主要作用、分子通路等方面探討可能機(jī)制，以期為進(jìn)一步研究其治療腦出血的功效、靶點(diǎn)提供方向［3］。

1 配伍組成

醒腦靜注射液系在古方安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上，以麝香、冰片、梔子、郁金配伍而成，方中麝香為鹿科動物成熟雄體香囊中的干燥分泌物，具有開竅醒神、活血通經(jīng)、消腫止痛的功效；冰片氣清香，味辛、涼，具揮發(fā)性，有開竅醒神、清熱止痛之功效；梔子苦，寒，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒功效；郁金性味辛、苦，寒，活血止痛，具有行氣解郁、清心涼血、利膽退黃的功效［4］，諸藥合用，共奏清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦之功，用于氣血逆亂，腦脈瘀阻所致中風(fēng)昏迷、偏癱、口舌歪斜；外傷頭痛，神志昏迷；酒毒攻心，頭痛嘔惡，抽搐。現(xiàn)代藥理研究表明，麝香主要成分麝香酮具有減輕腦水腫，抗氧化、拮抗鈣離子等作用，并能促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長因子（NGF）的分泌［5-6］；冰片可通過減少氧化反應(yīng)、抑制炎癥發(fā)生和細(xì)胞凋亡等方式來改善腦損傷，同時冰片和麝香酮能增強(qiáng)血腦屏障通透性，幫助藥物更好地透過血腦屏障［7-8］；梔子主要成分京尼平苷可顯著抑制細(xì)胞凋亡，減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，防止周細(xì)胞、緊密連接和粘附連接蛋白丟失［9］；郁金活性成分具有抗血小板聚集和抗血栓形成、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等功效［10］，4 味藥材科學(xué)配伍，使醒腦靜注射液具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)、保護(hù)腦組織、抗炎、減輕腦水腫、改善腦微循環(huán)等作用，臨床上主要用于由多種原因?qū)е碌哪X部疾病［11］。

2 對腦出血的主要治療作用

2.1 促進(jìn)腦出血后昏迷患者蘇醒 腦出血患者常伴有不同程度的意識障礙，臨床藥物通常以納洛酮為主，但長期使用可出現(xiàn)血壓升高、心率加快，甚至肺水腫、心律失常等［12］。醒腦靜注射液對腦出血后昏迷癥狀改善具有顯著療效，并且聯(lián)合應(yīng)用納洛酮時既能使腦血腫癥狀減輕，又能提高昏迷評分，促進(jìn)患者意識恢復(fù)，而且安全性較好［13-16］。

2.2 改善腦出血患者神經(jīng)功能 以往臨床上應(yīng)用腦保護(hù)劑依達(dá)拉奉，可清除自由基，抑制腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞氧化［17］，但它能帶來肝腎功能損傷、血小板減少等不良反應(yīng)［18-19］。醒腦靜注射液與依達(dá)拉奉聯(lián)合使用時，能減少后者用量，總有效率明顯更高，NIHSS 評分明顯更低［20-21］。

2.3 促進(jìn)腦出血患者血腫吸收，改善腦水腫 腦出血后的病理過程往往形成血腫，并引起繼發(fā)性水腫，是造成腦組織功能與結(jié)構(gòu)損傷的主要原因，故在腦出血后加快血腫吸收、改善腦水腫癥狀是治療關(guān)鍵［22］。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用醒腦靜注射液后血腫大小、水腫體積縮小程度更加明顯，也顯著單用常規(guī)治療［23］。

2.4 對腦出血后細(xì)胞因子的影響 腦出血后，應(yīng)用醒腦靜注射液能改善病理狀態(tài)下細(xì)胞因子的變化。凝血因子對出血量的控制至關(guān)重要，研究顯示醒腦靜注射液能使急性腦出血患者血漿纖維蛋白水平升高，D-二聚體水平降低，從而改善凝血功能，控制出血［24］。另外，醒腦靜注射液還能有效降低急性腦出血患者血液中炎癥因子水平，以及血清超敏C-反應(yīng)蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B、神經(jīng)肽Y 等對腦出血具有預(yù)后意義指標(biāo)的水平［25-26］。

3 治療腦出血的可能機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)自噬 自噬作為一種細(xì)胞內(nèi)降解系統(tǒng)，有助于清除多種應(yīng)激環(huán)境相關(guān)的聚集蛋白和受損細(xì)胞器［27］。腦出血后，大鼠腦組織中存在自噬標(biāo)記蛋白LC3-Ⅱ，同時血腫成分（如血紅蛋白、檸檬酸亞鐵、凝血酶等）也參與了自噬過程［28］。有研究表明，腫瘤抑制基因p53 與自噬之間存在聯(lián)系，可能與溶酶體蛋白DRAM 有關(guān)。Wei 等［29］發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液可抑制p53 轉(zhuǎn)錄活性，并降低p53 及其靶自噬基因DRAM 表達(dá)，表明該制劑可通過下調(diào)p53-DRAM 通路來抑制病理狀態(tài)下的自噬，改善腦出血損傷。

3.2 抑制神經(jīng)元凋亡 腦出血可導(dǎo)致血腫周圍細(xì)胞死亡，并進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡通路的激活［30］。研究人員使用七氟醚誘導(dǎo)大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡，腹腔注射遞增劑量的醒腦靜進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)紋狀體中caspase-3、Bax 表達(dá)上調(diào)，p-AKT（Thr308 和Ser473 位點(diǎn)磷酸化）表達(dá)降低，而醒腦靜注射液預(yù)處理后對其誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡有劑量依賴性的抑制作用，并逆轉(zhuǎn)p-AKT 表達(dá)的降低［31］。

3.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 谷氨酸（Glu）是哺乳動物大腦皮層主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，而γ-氨基丁酸（GABA）是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，兩者代謝變化在控制皮質(zhì)興奮性方面發(fā)揮重要作用［32］，腦出血可導(dǎo)致血液中Glu 流入腦組織，打破兩者之間的平衡［33］。醒腦靜注射液聯(lián)合尼莫地平可降低腦出血患者血清Glu 水平，提高GABA 水平，恢復(fù)兩者之間的平衡，保護(hù)腦組織［34］。

3.4 改變血腦屏障通透性 血腦屏障有助于建立和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微環(huán)境穩(wěn)定。腦出血引起血腦屏障破壞，導(dǎo)致血管源性水腫，使白細(xì)胞外滲，潛在的神經(jīng)毒性和血管活性化合物進(jìn)入大腦［35-36］，同時白細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子、活性氧、趨化因子等能破壞血腦屏障，導(dǎo)致腦水腫加劇、細(xì)胞壞死和凋亡［37］。醒腦靜注射液可通過抑制炎癥因子，直接作用于血腦屏障，改善其通透性［38］，其中所含藥物成分的相互作用是改善血腦屏障通透性的關(guān)鍵。冰片對血腦屏障具有雙向調(diào)節(jié)作用，生理狀態(tài)下增強(qiáng)血腦屏障的通透性，病理狀態(tài)下降低其通透性，配伍麝香后還能降低不同大腦疾病模型血腦屏障的通透性［39］。醒腦靜注射液的主要成分麝香酮參與調(diào)節(jié)血腦屏障相關(guān)分子基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、p-糖蛋白（P-gp）表達(dá)，降低后者外排功能，抑制前者對血腦屏障基底膜的分解作用，從而改變體外血腦屏障模型的通透性［40］。

4 總結(jié)與展望

自發(fā)性非創(chuàng)傷性腦內(nèi)出血仍然是全世界傷殘率和死亡率的重要原因，高血壓、淀粉樣腦血管病是其主要病理基礎(chǔ)，目前尚無針對該疾病治療成功的Ⅲ期臨床試驗［37，41-42］。醒腦靜注射液已大量應(yīng)用于臨床，療效顯著，成為治療腦出血等相關(guān)疾病的重要藥物，該制劑主要作用包括促進(jìn)腦昏迷患者蘇醒、改善神經(jīng)功能、促進(jìn)血腫吸收、緩解腦水腫、調(diào)控腦出血后細(xì)胞因子表達(dá)等。腦出血后，血液成分滲入腦組織形成血腫，造成原發(fā)性損傷，隨后血腫塊質(zhì)量效應(yīng)、組織應(yīng)激反應(yīng)、血紅蛋白和鐵的釋放造成繼發(fā)性損傷［37］。

炎癥反應(yīng)是腦出血損傷的重要病理因素，先天免疫激活導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腫周圍炎癥反應(yīng)、血管源性炎性細(xì)胞浸潤、TNF-α 和IL-1β 等炎性因子的釋放及腦水腫形成［22，43］。醒腦靜注射液活性成分具有明顯的抗炎、減輕腦水腫作用，能降低患者血清CRP、IL-6、IL-8 等炎癥因子水平［44-45］。血腫擴(kuò)張、初始血腫體積是腦出血預(yù)后的關(guān)鍵，大約30%的患者在癥狀出現(xiàn)早期發(fā)生血腫擴(kuò)張，并且在超早期3 h 被發(fā)現(xiàn)，部分發(fā)生在6 h 內(nèi)，故早期控制血腫擴(kuò)張、清除血腫至關(guān)重要［46-47］。已有證據(jù)表明，醒腦靜注射液能有效減少血腫體積，加速血液凝結(jié)，促進(jìn)病灶止血，恢復(fù)細(xì)胞因子及纖維蛋白原、D-D 水平，從而改善機(jī)體纖溶系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)狀態(tài)，降低出血傾向［48-49］；顯著改善患者血流動力學(xué)和日常生活活動能力，降低血液黏度、血脂水平、梗塞面積。在治療中風(fēng)的療效評估中發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液聯(lián)合常規(guī)治療對總療效、神經(jīng)功能缺損改善、TNFα 水平降低程度更明顯［50-51］。

綜上所述，醒腦靜注射液治療腦出血具有一定科學(xué)依據(jù)，但該制劑活性成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)廣泛，故其分子機(jī)制尚不完全清楚，而且用藥安全性、時間窗尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏相應(yīng)研究，不利于作用機(jī)制闡明及臨床精準(zhǔn)用藥，同時相關(guān)研究大多針對神經(jīng)功能、炎癥、水腫、氧化應(yīng)激等，較少涉及早期止血、控制血腫等。雖然臨床上醒腦靜注射液已呈現(xiàn)促進(jìn)血腫吸收的作用，但尚無具體機(jī)制研究，這些關(guān)鍵途徑有待進(jìn)一步探討。今后，應(yīng)將中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，找到醒腦靜注射液治療腦出血的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及相應(yīng)作用靶點(diǎn)，提供更明確的研究方向，并更好地指導(dǎo)其臨床應(yīng)用，從而使更多患者獲益。