有氧運動調控雌激素對阿爾茨海默病的神經保護作用

邱璇 (宜春學院體育學院，江西 宜春 336000)

阿爾茨海默病(AD)是一種慢性進行性神經系統變性疾病，已成為當前影響老年人身體健康的常見癡呆類型疾病，占所有癡呆病例的60%～70%〔1〕，全球AD患者高達3 560萬例，且女性多于男性，預計到2030年患者將達6 570萬例，2050年將有1.2億患者〔2〕。在中國，隨著老齡化進程的加劇，AD的患病率逐年上升，有數據報道截至2010年AD患者已高達569萬例，發病率為6.25%〔3〕，預計到2050年AD患病人數將是2010年的3.64倍〔4〕。而AD的治療費用巨大，進一步加重了社會和家庭的負擔。雖然由FDA批準的包括3個膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀)和1個NMDA受體拮抗劑(美金剛)的4種藥物已經用于AD治療，但有分析結果顯示，膽堿酯酶抑制劑治療在AD引發的認知能力下降方面有一定的延緩疾病進展作用，而相對于對照組AD認知功能量表(ADAS-Cog)評分還呈現出明顯的下降趨勢，同時伴有一定的藥物不良反應致死率風險。作為維持女性正常神經生理活動重要激素的雌激素(E2)，能夠抑制由神經毒性的谷氨酸累積造成的神經細胞凋亡，進而預防AD引起的認知障礙〔5〕。研究顯示一方面有氧運動可通過促進大腦中的神經發芽、神經突觸再生及減少β-淀粉樣蛋白(Aβ)的沉淀等方式改善認知功能；另一方面有氧鍛煉可以延遲AD發生。但有關有氧運動在AD防治中的應用僅有少量報道〔6〕，主要集中在低強度運動對AD患者的影響，而對于其作用機制的報道更是稀少〔7〕。

1 AD的發生與雌激素的作用

AD在我國已成為繼心血管疾病和腫瘤之后的致老年人死亡的第三大病因〔8，9〕。據統計，2010年全球用于治療和護理AD患者的費用已高達39 043億人民幣(6 040億美元)，遠高于治療癌癥和心臟病的經濟支出〔10〕。最新流行病學調查表明：1990～2014年65歲以上AD患病率為3%～8%，年齡越高，患病率越高。60～64歲、65～69歲患病率男性高于女性，70～74歲、75～79歲、80～84歲、85歲及以上患病率女性高于男性。研究發現絕經早期給予雌激素補充治療，持續5年時間，女性患AD的風險下降30%左右，連續使用10年以上，該風險降低更顯著〔11〕，尤其對于一些認知能力差、語言能力障礙的婦女有明顯的效果。AD高發群體為高齡老人和女性群體，并存在一定的性別差異，除了女性平均壽命比男性長的原因外，絕經后的婦女體內雌激素水平迅速下降也與AD間存在某種聯系〔12〕。雌激素作為神經系統中重要的信號分子，不僅影響神經系統結構和功能改變，還具有促進神經元存活、生長、修復、再生和神經突觸可塑性等作用〔13〕。膽堿能損傷是AD發生的關鍵機制，是神經元凋亡等其他AD發病機制的重要基礎，最新的研究證實膽堿能和雌激素在腦內形成網絡作用，通過各自信號通路發生相互作用改善AD病理狀態〔14〕。因此，特異性的調節膽堿能神經元和雌激素相關信號通路可能成為防治AD的新靶點。

2 雌激素-膽堿能平衡體系失衡與AD的發生關系

膽堿能信號通路，是AD關系最密切的信號通路之一。生理條件下，腦內膽堿能神經元從內側隔區和基底前腦發出，支配大腦皮層、嗅球、海馬與杏仁核后，分泌乙酰膽堿(Ach)參與學習、認知和記憶功能的實施過程。Ach減少或其受體密度下降均可導致學習記憶障礙和認知功能缺失〔15〕。神經生長因子(NGF)是神經營養因子(NT)家族的重要成員之一，可與基底前腦膽堿能神經元表達的NGF受體結合，并對基底前腦膽堿能神經元的存活和分化發揮調控作用〔16〕。當膽堿能神經元(含有NGF受體)受損時，將使膽堿能系統功能障礙，最終引起AD的發生。雌激素信號通路，是調節機體的發育、生長、生殖等功能的轉導通路。研究發現，在大腦海馬等與學習記憶相關的區域存在著大量的雌激素受體，其分布與AD病變部位高度重合，參與了AD的發病機制〔17〕。研究表明，雌激素可增加突觸的數量，促進軸突和樹突的生長，建立突觸間的聯系以拮抗其腦損傷。雌激素可對抗凋亡基因，保護神經元。對比健康人群，AD患者已被證實海馬中的雌激素可通過作用于核受體ERα調控抑凋亡相關基因Bcl-2的表達〔18〕。雌激素可調節膽堿能神經元的NT系統。當雌激素水平下降時，基底前腦神經元NGF受體TrkA、腦源性神經營養因子(BDNF)受體TrkB的表達也減少〔19，20〕。導致膽堿能神經元失活，最終引起AD的發生。

多個研究結果發現，膽堿能通路與雌激素通路并非獨立運作，兩者之間存在密切的交互作用，形成 “串話”(Crosstalk)關系〔21～24〕。Ping等〔25〕通過動物實驗證實了雌激素可改善去卵巢大鼠空間記憶，并觀察到基底前腦及其膽堿能神經纖維投射區海馬、皮質、嗅球等部位的膽堿能神經元活性的增高，提示基底前腦膽堿能投射環路參與激素對空間記憶的調控〔26〕。因此，調控“雌激素-膽堿能”通路可能成為一種有效的防治AD策略，為治療和預防女性AD認知障礙帶來新希望。

3 雌激素對AD腦神經的保護作用

雌激素具有降低腦內Aβ水平〔27〕、抑制Tau蛋白過度磷酸化〔28〕、提高膽堿能神經元活性〔29〕、調節載脂蛋白表達〔30〕、抑制腦內氧化應激〔31〕、增加腦部血流〔32〕和葡萄糖轉運體基因及蛋白質水平〔33〕，促進大腦代謝活動，減輕炎癥反應〔34〕，維持鈣調節平衡等作用〔35，36〕。其還可通過對部分中樞神經遞質進行調節、提高腦源性神經營養因子基因表達及中隔trKA基因表達，發揮抗氧化和抗自由基作用，而雌激素缺乏常導致學習記憶功能障礙，增加AD患病的風險〔37〕。該作用剛好與AD的病理改變，諸如海馬與顳葉皮質出現老年斑和神經纖維纏結，進而造成Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化，膽堿能神經元丟失，基因突變，氧自由基脂質過氧化損傷，炎癥反應與氧化應激和細胞凋亡等作用機制相反〔38〕。

Merlo等〔39〕認為，雌激素能夠活化基質金屬蛋白酶(MMP)和MMP-9促進Aβ的降解，發揮神經保護作用。雌激素對MMP-2與MMP-9的直接轉錄調節作用可能是通過雌激素反應元件和增強子AP1位點的調控，直接發揮有多種蛋白酶參與的蛋白水解作用清除Aβ〔40〕。具體過程可能與腦內雌激素與其雌激素受體(ER)α特異性結合后，激活神經細胞內的信號傳導通路，活化MMP-2和MMP-9基因，轉錄表達有活性的MMP-2與MMP-9，二者又通過特異性位點切割Aβ序列，使其失去毒性，降解Aβ發揮神經保護作用。當Aβ失活后，便喪失誘導Tau蛋白異常磷酸化過程，避免神經損傷〔41〕。

雖然動物實驗與細胞培養的實驗研究已經證實了雌激素能減少AD的病理標志物，并發揮抗Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化及抗炎、抗氧化、調節鈣平衡與膽堿能系統的作用，進一步改善實驗動物的認知功能與學習記憶力〔42〕，但臨床試驗的結果顯示，雌激素并未能有效降低AD的發病風險及其認知功能的改善〔43〕，甚至增加腦卒中與乳腺癌風險〔44〕。分析其原因可能與雌激素劑量〔45〕、治療時間點及其受體選擇性〔46〕等有關，且雌激素的作用重在預防而非治療，比如僅在炎性反應前實施雌激素的干預才具有顯著的抗炎效果，一旦小膠質細胞被激活后，便產生炎性因子限速酶和炎性因子，進一步誘導了神經細胞的死亡〔47〕，同時雌激素調節炎癥反應的作用也將喪失〔48〕。

4 有氧運動與AD的臨床研究

近年來有研究提出體育運動對AD的預防和治療有著積極的作用〔49〕，尤其是在AD動物模型的研究中發現，運動訓練可通過減少AD轉基因小鼠的Aβ斑塊沉積，抑制腦血管內皮細胞凋亡的生化級聯反應〔50〕，保護神經元不受損傷，進而保護AD小鼠的認知功能。有學者〔51〕通過對血管性癡呆造模大鼠采取有氧運動干預，探討了AD大鼠腦組織中的腦組織NGF的表達、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的生化指標變化和行為學的改變等，探討了運動鍛煉與AD之間的關系；劉軍等〔52〕、王玲等〔53〕采取有氧運動對AD早起老年患者采取3個月每周3次的踩車有氧訓練，分析受試者簡易智力狀態檢查(MMSE)、ADAS-Cog、神經精神量表(NPI)及AD生活質量量表(QOL-AD)，生化檢測及功能核磁共振檢查等，研究結果顯示中等強度有氧運動可改善早起老年AD患者的認知功能。這些研究雖然都針對有氧運動對提高AD患者的認知功能有較好的作用，但缺乏對其機制的探討，至今還沒有發現采用有氧運動引起雌激素-膽堿能平衡體系的實驗研究和預防、干預AD患者的康復與評價等方面的研究。

5 運動對雌激素缺乏所致的AD癥狀的干預作用

雌激素缺乏易誘發AD癥狀，但有氧運動能否改善雌激素缺乏所致的AD病理改變少有人報道。多年來的研究表明，運動可通過調控腦部血供、增加大腦代謝，降低AD患者腦內Aβ沉積，抑制Tau蛋白過度磷酸化，提高膽堿能神經元活性，發揮抗AD的作用，且這一作用效果與雌激素的作用相類似〔54〕。由此可推測針對雌激素缺乏誘導的AD模型施加有氧運動干預可能會發揮抗AD的作用效果。

有氧運動通過抗炎，抑制炎性因子的表達，改善雌激素缺乏所致的AD動物模型腦組織的炎癥反應，發揮拮抗AD的作用效果；通過增加促進腦和肌肉血管系統的功能，增強其代謝，抑制血液中膽固醇的異常積聚降低腦中Aβ的水平。有氧運動還可通過抑制Aβ沉積預防和緩解AD，如Yuede等〔55〕對比了自主跑輪運動和被動跑臺運動干預AD模型發現兩種運動方式均促進Tg2576轉基因鼠海馬體積的增大，雖然兩種運動方式都對Aβ斑塊沉積水平有一定影響，但無顯著差異。也有研究提出有氧運動可通過調節炎癥因子發揮對雌激素缺乏誘導的AD模型Aβ沉積產生影響的同時，炎性因子的表達下降，提示跑輪運動可能通過調節雌激素缺乏的AD模型鼠腦內免疫應答系統，發揮抗炎、抗氧化損傷及促進腦的可塑性與Aβ轉運系統功能等，抑制Aβ的神經病理學作用〔56，57〕。同時，有氧運動還可通過增強生理功能、調節激素分泌，降低炎癥反應狀態，刺激中樞神經分泌β-內啡肽，使下丘腦-垂體-卵巢軸產生適應性效應，增加雌激素水平〔58，59〕或延緩雌激素的下降趨勢〔60〕。

綜上，雌激素可能通過增加腦部血供運輸葡萄糖等能源物質，調節載脂蛋白表達，保護腦源性NT，促進腦部神經元生長、發育與分化，保護AD患者的神經元，促進其損傷的修復。有氧運動可通過抗炎、抗氧化，增加腦部血供等途徑，抑制由雌激素缺乏誘導的AD模型腦內Aβ沉積，降低Tau蛋白過度磷酸化，發揮抗AD的作用效果。運動還能通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸產生適應性效應，增加雌激素水平。運動調控雌激素的作用與AD的發生與發展存在量效關系，一般自然絕經年齡越晚，運動調控雌激素作用于AD的作用越強，其患病的危險性也就越低，初潮年齡越晚，患AD的危險性的概率也就越高。