甲狀腺功能正常的絕經后T2DM患者腰椎及髖部骨密度與促甲狀腺素的關系研究

張蘇皖，戴 武，葉 軍，章 容，曹永紅

(安徽醫科大學附屬合肥醫院/安徽省合肥市第二人民醫院內分泌科, 安徽 合肥 230011)

骨質疏松(osteporsis，OP)是骨量減少、骨微結構破壞、骨強度下降、骨脆性增高且易發生骨折的全身性疾病。絕經女性受內分泌激素改變影響，OP發病率較高[1]。另外，既往研究指出[2]，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者OP發生風險顯著高于健康人群。而受非傳染性慢性疾病的流行及我國人口老齡化影響，T2DM發病率呈上升趨勢，臨床收治的T2DM合并OP絕經女性日益增多。如何預防T2DM絕經女性發生OP也是臨床醫師關注的重點。國內外多個研究指出[3,4]，甲狀腺功能、糖脂代謝異常與OP密切相關，其中促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)與骨代謝異常、骨密度下降的關系倍受關注。甲狀腺功能異常的TSH水平與骨密度的關系已有較多研究，但當前對于甲狀腺功能正常的TSH水平與OP相關指標的研究較少，且對于TSH水平與OP之間是否有關聯爭議較大。為此，選取我院內分泌科收治的絕經女性作為研究對象，探討甲狀腺功能正常的T2DM絕經女性血清TSH水平與腰椎、髖部骨密度的相關性，以期為臨床預防OP提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性的選取2018年5月至2019年5月我院內分泌科收治的82例絕經女性作為研究對象。納入標準：①甲狀腺功能正常，即TSH 0.56～5.91μIU/mL、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)2.14～4.21pg/mL、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)0.59～1.25ng/dL；②均為T2DM，即糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥11.1mmoL/L，或 空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)≥7. 0 mmoL/L，或 OGTT 2hPG≥11. 1 mmoL/L；③絕經時間≥1年；④臨床資料完整，且患者均知情，并自愿參與研究；⑤均行X線骨密度檢查。排除標準：①合并感染、腫瘤、嚴重慢性疾病；②合并TIDM；③既往甲狀腺病史；④合并骨折，或骨科其他疾病；⑤藥物、激素依賴史。患者年齡44～83歲，T2DM病程0.5～28年，體質量指數(body mass index，BMI)16.85～33.20kg/m2。以TSH中位數為分組依據，TSH<2.59μIU/mL記為低TSH組，TSH≥2.59μIU/mL記為高TSH組，均41例。入試者均知情并簽署知情同意書，且獲得醫學倫理委員會審批。

1.2方 法

1.2.1生化指標檢測方法:采集受試者空腹靜脈血并測定生化指標、甲狀腺功能及骨代謝指標。采用日本日立7600型自動生化分析儀檢測總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C)；FBG采用己糖激酶法；糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)采用高效液相層析法。FT3、FT4、TSH采用電化學發光法。骨代謝指標：血鈣、血磷采用比色法檢測，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總Ⅰ型膠原氨基酸延長肽(procollagen type I Nterminal propeptide，PINP)采用酶聯免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測，β-膠原特殊序列(β-carboxy-terminal collagen crosslinks，β-CTx)采用化學發光法(electrochemi luminescence immunoassay，ECLIA)檢測。

1.2.2骨密度:所有患者均行全身型雙能X線骨密度儀(GE lunar)骨密度吸收法檢測骨密度值，包括腰椎及髖部骨密度，儀器自行定位、測量并處理數據。

2 結 果

2.1一般資料:兩組患者一般資料比較，兩組患者在年齡、T2DM病程、BMI及糖脂代謝指標FBG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C上比較均無顯著差異(P>0.05)。低TSH組TSH水平為(1.72±0.51)μIU/mL，顯著低于高TSH組的(3.47±0.70)μIU/mL(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2骨代謝指標:兩組患者骨代謝指標比較，血鈣、血磷及ALP水平均無顯著差異(P>0.05)，但低TSH組PINP及β-CTx水平均顯著高于高TSH組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者骨代謝指標比較

2.3骨密度:兩組患者骨密度比較，低TSH組腰椎骨密度、髖部骨密度T值均顯著低于高TSH組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者骨密度T值比較

2.4TSH與骨代謝指標及骨密度的相關性分析:pearson分析結果顯示，TSH與PINP、β-CTx均呈負相關，r分別為-0.294(P=0.007)、-0.264(P=0.017)；TSH與腰椎骨密度、髖部骨密度T值均呈正相關，r分別為0.617(P=0.001)、0.410(P=0.001)。

3 討 論

OP可發生于各個年齡段，但常見于男性55歲后、女性絕經期后，以60歲以上人群發病率顯著增高，以女性尤為突出。OP早期無疼痛、畸形等體征，但隨著骨量持續流失、骨微結構不斷被破壞，會發生骨質疏松性骨折等不良后果，OP也是老年人致殘、致死的主要原因之一[5]。既往研究顯示[6,7]，甲狀腺功能亢進(甲亢)、甲狀腺功能減退(甲減)及T2DM與骨代謝、骨密度改變密切相關。也有學者發現[8]，在亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞甲減)、亞臨床甲狀腺功能亢進(亞甲亢)的患者中存在骨代謝異常、骨吸收增加、骨量丟失。總體而言，在甲狀腺功能異常或輕微異常患者中，均顯示TSH的異常升高或下降可能是骨密度下降的因素之一。但對于甲狀腺功能正常的T2DM絕經女性而言，TSH水平是否與骨密度下降相關則爭議較多。這與T2DM絕經女性這一特殊群體相關。

T2DM與絕經女性骨代謝、骨密度均會發生改變。T2DM屬糖脂代謝異常疾病，同樣可發生于任何年齡段，但以40歲以上人群為多見。對于T2DM患者會發生骨密度下降，主要有以下幾點：①炎癥反應。長期高血糖水平會導致白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α分泌過多而增加破骨細胞活性，最終成骨作用降低、骨吸收增加；②胰島素。胰島素分泌不足會引發骨骼膠原、糖類及蛋白減少，也會使得機體對維生素D的利用下降，最終導致骨量丟失。③其他因素[9]。為T2DM所引發的微血管病變及胃腸道功能紊亂，前者會影響骨的血管分布而對骨重建產生不良影響，后者則導致人體攝取骨骼所需成分減少。因此，T2DM患者OP發病率較高。而絕經期女性骨密度下降，主要是性激素分泌水平及數量改變，如雌激素受體(estrogen receptor，ER)可調節1,25-(OH)2D3而降低成骨細胞活性，孕激素可作用于破骨細胞而促進骨吸收。既往研究探究甲狀腺功能正常的T2DM絕經女性TSH水平與骨密度的相關性，多未對糖脂代謝、T2DM病程等因素加以控制。本研究的兩組T2DM絕經女性在年齡、T2DM病程、BMI一般資料及糖脂代謝指標均無顯著差異。可更好的觀察TSH水平是否會影響骨代謝、骨密度。結果顯示，盡管低TSH組與高TSH組在血鈣、血磷及ALP等骨代謝指標上并無顯著差異，但低TSH組在骨形成標志物PINP和骨吸收標志物β-CTx上顯著升高，PINP、β-CTx異常升高則提示患者高轉換OP風險高[10]。直接就兩組患者腰椎、髖部骨密度T值比較，低TSH組腰椎骨密度、髖部骨密度T值顯著低于高TSH組。骨密度T值是人體測量骨密度減去骨峰值，是臨床常用于評價骨密度狀況的指標。T值處于1～-1為骨密度正常，-1～-2.5意味著存在骨量丟失，而T值<-2.5則提示OP。高TSH組腰椎骨密度T值均值為-0.55g/cm2、髖部骨密度T值均值為-0.30g/cm2，高TSH組腰椎、髖部骨密度維持在正常范圍內；但低TSH組腰椎骨密度T值均值為-2.91g/cm2、髖部骨密度T值均值為-1.54g/cm2，低TSH組腰椎、髖部存在骨量丟失，且腰椎骨量丟失更為嚴重。結合Pearson分析來看，在甲狀腺功能正常的T2DM絕經女性患者中，TSH水平與腰椎、髖部骨密度下降相關，且TSH水平越低，腰椎、髖部骨密度越低。也就是TSH有獨立于甲狀腺功能對骨代謝的影響，且這種影響對于腰椎骨密度更大。對于腰椎骨密度變化較髖部骨密度變化更為明顯，可能是因為髖部是人體負重、行走等運動量較大的部位，而腰椎松質骨含量更多、代謝更快，因此骨丟失發生更早、更快。而對于低水平TSH與骨密度下降的關系可能為，低水平的TSH會導致性激素分泌紊亂而影響骨代謝，低水平的TSH也會刺激下丘腦引發高泌乳素而導致骨量丟失，此外，TSH可形成復合物而激活促甲狀腺激素受體(the thyrotropin receptor，TSHR)后者通過JNK/C-jun、NF-κB信號通路抑制破骨細胞形成和存活[11]。且動物試驗也證實，TSH對骨轉換可不受甲狀腺激素的影響。但是關于TSH對T2DM絕經女性骨代謝的作用機制還需要研究者的探討。

本研究嘗試分析甲狀腺功能正常的絕經T2DM女性TSH水平與腰椎、髖部骨密度的相關性，以期臨床更好的預防OP。結果顯示，在甲狀腺功能正常的絕經T2DM女性，TSH水平與骨代謝指標PINP及β-CTx呈負相關，而與腰椎骨密度、髖部骨密度T值呈正相關，提示，對于甲狀腺功能正常但TSH水平越低的絕經T2DM女性應當更加重視OP的發生。對于同樣甲狀腺功能正常的育齡期女性而言，TSH水平與腰椎、髖部骨密度之間是否也具有類型的結論，則需要后續工作者的研究。本研究選擇樣本較少，且是對腰椎、髖部整體骨密度進行研究，對于股骨頸、股骨三角等具體部位的骨密度并未做詳細研究，這些都有待于大樣本、多中心研究。