血清CA125人附睪蛋白4對(duì)卵巢上皮性癌診斷價(jià)值及與其臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系研究

鄧梅先，劉 偉，柯水香

(1.湖北省武漢市第五醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430050 2.華潤(rùn)武鋼總醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430080)

卵巢上皮性癌是發(fā)生在卵巢上皮的惡性腫瘤，是臨床最多發(fā)的卵巢疾患[1]。腫瘤來(lái)源于卵巢表面的生發(fā)上皮，生發(fā)上皮是由胚胎發(fā)育時(shí)所具有的原始體腔上皮衍生而來(lái)，可以分化為多種內(nèi)生殖器上皮。這種上皮性瘤如果向輸卵管上皮分化，形成漿液性腫瘤；向?qū)m頸粘膜分化，形成粘液性腫瘤；向子宮內(nèi)膜分化，則形成子宮內(nèi)膜樣腫瘤。卵巢上皮性癌多發(fā)生于45～53歲以上女性，但近年來(lái)其發(fā)病率逐年上升，占原發(fā)性卵巢腫瘤的50%～70%[2]。目前，關(guān)于惡性腫瘤早期篩查引起熱議，其中血清學(xué)指標(biāo)由于具有簡(jiǎn)單易行的優(yōu)勢(shì)，在篩查過(guò)程中發(fā)揮重要作用。糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是一類在間皮細(xì)胞組織中大量存在的糖蛋白，是十分重要的卵巢癌相關(guān)抗原。其可作為腫瘤標(biāo)志物，早期診斷和發(fā)現(xiàn)腫瘤并判斷發(fā)生的部位和組織來(lái)源[3]。但研究證據(jù)[4]表明CA125在良性組織中亦有所表達(dá)，對(duì)卵巢上皮性癌的診斷準(zhǔn)確性低、誤診率高，故尋求更為有效的血清學(xué)指標(biāo)成為臨床關(guān)注重點(diǎn)問(wèn)題。人附睪蛋白4(human epidiymis protein 4，HE4)可在卵巢癌組織中以異常表達(dá)的形式存在，同時(shí)還可抑制腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控因子的正常形態(tài)，被證實(shí)為卵巢惡性腫瘤的敏感性指標(biāo)之一[5]。為進(jìn)一步探討血清CA125、HE4對(duì)卵巢上皮性癌的診斷價(jià)值，本研究就血清CA125、HE4診斷卵巢上皮性癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性進(jìn)行分析，并揭示其與卵巢上皮性癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析2014年4月至2019年4月本院收治的96例卵巢上皮性癌(惡性組)和90例卵巢良性病變(良性組)患者臨床資料。惡性組年齡28～67歲，平均(45.19±3.45)歲，良性組29～68歲，平均(45.23±3.47)歲，兩組一般資料比較無(wú)差異，具有可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足卵巢上皮性癌診療標(biāo)準(zhǔn)：①早期無(wú)明顯癥狀，盆腔腫瘤增大并向腹腔播散后出現(xiàn)腹部嚴(yán)重不適、腹部腫塊、月經(jīng)不調(diào)以及陰道不規(guī)則出血，晚期出現(xiàn)消瘦、低熱、納差及胃腸功能紊亂等全身反應(yīng)；②盆腔檢查可觸及囊實(shí)性腫塊，同時(shí)在子宮直腸陷凹內(nèi)可觸及結(jié)節(jié)或?qū)嵭詨K，固定不動(dòng)，可伴有腹水及胸水；③超聲檢查、CT或MRI發(fā)現(xiàn)附件包塊，邊界模糊，伴有腹水及胸水；④腹腔鏡直視下可確定腫瘤大小、部位及轉(zhuǎn)移情況；⑤病理活檢進(jìn)一步證實(shí)為惡性腫瘤；卵巢良性病變?cè)\療標(biāo)準(zhǔn)：①婦科檢查于子宮一側(cè)或雙側(cè)捫及形態(tài)規(guī)則、表面光滑可活動(dòng)的囊性或者實(shí)性包塊；②B超檢查發(fā)現(xiàn)附件包塊，邊界清楚，可不伴有腹水及胸水；③腹部平片檢查見(jiàn)到瘤體內(nèi)有牙齒或骨質(zhì)陰影，或囊壁為密度增高的鈣化層；④CT或MRI發(fā)現(xiàn)同樣性質(zhì)的盆腔或附件包塊，不伴腹水；⑤腹腔鏡檢查見(jiàn)到表面光滑、活動(dòng)無(wú)粘連的卵巢囊性或?qū)嵭阅[物，經(jīng)活檢確診為良性腫瘤；⑥血AFP定性實(shí)驗(yàn)陰性或定量檢查正常，血LDH及雌激素水平在正常值范圍內(nèi)；⑦術(shù)后病理切片檢查證實(shí)為良性腫瘤者[6]；所有研究對(duì)象均經(jīng)病理學(xué)確診；臨床及隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾患、血液循環(huán)系統(tǒng)障礙以及結(jié)締組織疾病者；②既往存在生殖系統(tǒng)手術(shù)史者；③伴有其他部位惡性腫瘤者；④入組前存在子宮放化療史者。

表1 兩組一般資料比較

1.2研究方法：收集所有研究對(duì)象臨床資料，以病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，比較血清HE4、CA125水平診斷卵巢上皮性癌及卵巢良性病變的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性。記錄所有卵巢上皮性癌患者臨床病理特征(病理類型、FIGO分期、分化程度)及近期預(yù)后，比較不同病理特征下血清HE4、CA125表達(dá)情況。

1.3檢測(cè)方法

1.3.1樣本收集:取所有患者清晨空腹靜脈全血5mL，采用未加抗凝劑的標(biāo)準(zhǔn)采樣管進(jìn)行采集，離心(3000r/min，10min)取血清后分別存放在聚丙烯EP管中，在-80℃冰柜中待檢。

1.3.2血清HE4、CA125檢測(cè):檢測(cè)方法為電化學(xué)發(fā)光法，儀器選擇Elecsys2010羅氏自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑盒則購(gòu)自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司，操作者需謹(jǐn)慎按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)開(kāi)展檢驗(yàn)。

1.3.3診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:血清HE4的正常值參考范圍為0～140pmoL/mL，當(dāng)檢測(cè)水平在140pmoL/mL以上時(shí)判定為陽(yáng)性，CA125的正常值參考范圍為0～35U/mL，當(dāng)檢測(cè)值在35U/mL以上時(shí)判斷為陽(yáng)性。兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，以兩者均在參考值范圍內(nèi)即兩者均是陰性為陰性，當(dāng)其中一項(xiàng)不在參考值范圍內(nèi)即一項(xiàng)表示是陽(yáng)性時(shí)為陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清HE4、CA125水平比較：惡性組HE4、CA125水平均高于良性組(P<0.05)，見(jiàn)表2及圖1。

圖1 兩組血清HE4、CA125水平比較

表2 兩組血清CA125 HE4水平比較

2.2血清HE4、CA125診斷卵巢上皮性癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性：血清HE4診斷卵巢上皮性癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為88.54%、88.89%、88.71%，血清CA125診斷卵巢上皮性癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為72.92%、72.22%、72.81%，血清HE4診斷卵巢上皮性癌的臨床效能高于血清CA125(P<0.05)；血清HE4、CA125聯(lián)合診斷的敏感性及準(zhǔn)確性分別為96.88%、94.09%，均高于任何單一血清檢測(cè)(P<0.05)，而聯(lián)合診斷特異性與單一血清HE4診斷特異性比較無(wú)差異(P>0.05)，詳細(xì)見(jiàn)表3。

表3 血清HE4 CA125診斷卵巢上皮性癌的的敏感性特異性及準(zhǔn)確性

2.3不同臨床病理特征血清HE4、CA125表達(dá)情況：FIGO分期為Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度者血清HE4、CA125的陽(yáng)性表達(dá)率較FIGO分期為Ⅰ+Ⅱ期及中高分化者高(P<0.05)，而不同年齡、病理類型者血清HE4、CA125的陽(yáng)性表達(dá)率比較無(wú)差異(P>0.05)，詳細(xì)見(jiàn)表4。

表4 不同臨床病理特征血清HE4 CA125表達(dá)情況

2.496例研究對(duì)象預(yù)后情況：截至2020年5月，96例卵巢上皮性癌患者死亡37例，存活59例，存活率為61.46%。

2.5影響卵巢上皮性癌患者預(yù)后單因素分析：經(jīng)非條件單因素Logistic回歸模型分析得，不同年齡及病理類型者生存率比較無(wú)差異，而FIGO分期Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度、CA125>500U/mL、血清HE4陽(yáng)性及存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹水者生存率低(P<0.05)，詳細(xì)見(jiàn)表5。

表5 影響卵巢上皮性癌患者預(yù)后單因素分析

2.6影響卵巢上皮性癌患者預(yù)后多因素分析：待分析因素的意義及賦值見(jiàn)表6，經(jīng)非條件多因素Logistic回歸模型分析得，F(xiàn)IGO分期Ⅲ+Ⅳ期、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化程度、CA125>500U/mL、HE4陽(yáng)性為影響卵巢上皮性癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表7。

表6 待分析因素的意義及賦值

表7 影響卵巢上皮性癌患者預(yù)后多因素logistic回歸分析

3 討 論

卵巢上皮性癌病因尚不清楚，相關(guān)研究其存在持續(xù)排卵的假說(shuō)，認(rèn)為持續(xù)排卵可不斷造成生殖系統(tǒng)器官表皮損傷與恢復(fù)，在其恢復(fù)時(shí)卵巢表面及其內(nèi)陷的包涵囊腫上皮細(xì)胞一旦發(fā)生DNA變異則可誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生[8]。近年來(lái)隨著卵巢上皮性癌發(fā)病率的攀升，已成為困擾現(xiàn)代女性生殖系統(tǒng)健康的重要問(wèn)題，且由于其缺乏特異性癥狀導(dǎo)致臨床病死率較高，患者生存預(yù)后總體較差，故如何提高早期卵巢上皮性癌篩查準(zhǔn)確率引起重視[9]。其中血清學(xué)以顯著的優(yōu)勢(shì)占據(jù)重要地位，因此本研究就血清HE4、CA125在卵巢上皮性癌患者診斷及預(yù)后評(píng)估價(jià)值進(jìn)行研究。

3.1血清HE4、CA125對(duì)卵巢上皮性癌的診斷價(jià)值：在最新的研究[10]中可以發(fā)現(xiàn)，HE4不但可以作為一種新晉的腫瘤敏感性物質(zhì)，同時(shí)也是卵巢惡性腫瘤早期診斷和檢測(cè)的良好指標(biāo)。而在此之前，CA125檢測(cè)一直被臨床作為卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。關(guān)于血清HE4、CA125之間的優(yōu)劣，主要在于后者水平的變化在絕經(jīng)前患者的診斷中靈敏度較差，而前者則不會(huì)受到絕經(jīng)狀態(tài)和激素水平等的影響，在一定程度上完善了后者的劣勢(shì)。此外，兩者聯(lián)合檢測(cè)同樣可以作為卵巢癌早期診斷的有效方法。徐曦[11]等通過(guò)對(duì)比單一及聯(lián)合應(yīng)用血清HE4、CA125的靈敏度，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合靈敏度應(yīng)用更高，可作為監(jiān)測(cè)卵巢上皮性癌病情發(fā)展較佳的策略。而本研究結(jié)果中，血清HE4診斷卵巢上皮性癌的臨床效能高于血清CA125(P<0.05)，而血清HE4、CA125聯(lián)合診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性均高于任何單一血清檢測(cè)(P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)血清HE4診斷價(jià)值高于CA125，臨床可選擇聯(lián)合應(yīng)用的方式提高診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性。

3.2血清HE4、CA125與卵巢上皮性癌臨床病理特征、預(yù)后的關(guān)系：一般情況下，血清HE4在正常人群中的水平略低于惡性腫瘤人群，其原因是由于在相應(yīng)的組織中基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控發(fā)生異常，沉默基因表現(xiàn)的過(guò)度活躍，導(dǎo)致最開(kāi)始沉默的HE4基因開(kāi)始轉(zhuǎn)移和表達(dá)，進(jìn)而表現(xiàn)為血清蛋白中水平的異常。而研究顯示HE4在異常表達(dá)狀態(tài)下可以干擾癌胚基因正常的表達(dá)，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)其增殖及轉(zhuǎn)移。因此，在本研究中可見(jiàn)FIGO分期為Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度者血清HE4的陽(yáng)性表達(dá)率較FIGO分期為Ⅰ+Ⅱ期及中高分化者高(P<0.05)，且經(jīng)非條件多因素Logistic回歸模型分析得：HE4陽(yáng)性為影響卵巢上皮性癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，說(shuō)明HE4的表達(dá)水平可體現(xiàn)卵巢上皮性癌的惡性程度及臨床分期，同時(shí)還可為患者預(yù)后提供有效預(yù)測(cè)。而CA125歸屬于糖鏈家族的組成部分，可以經(jīng)與糖蛋白受體融合的方式促進(jìn)癌癥細(xì)胞繁殖及其對(duì)血管內(nèi)皮或淋巴管內(nèi)皮的粘附，加快病情的發(fā)展與腫瘤轉(zhuǎn)移。本研究顯示，CA125水平在Ⅲ+Ⅳ期、低分化程度的卵巢上皮性癌患者中呈高表達(dá)狀態(tài)，提示其上升幅度對(duì)判斷臨床分期等有一定價(jià)值。最后本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IGO分期Ⅲ+Ⅳ期、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化程度均為影響患者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，進(jìn)一步提示HE4、CA125通過(guò)參與腫瘤細(xì)胞的分化、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移影響卵巢上皮性癌患者臨床結(jié)局。

綜上所述，血清HE4、CA125在卵巢上皮性癌患者中呈高表達(dá)狀態(tài)，可作為高位人群早期篩查手段，但聯(lián)合診斷較單一血清檢測(cè)臨床價(jià)值更佳。同時(shí)血清HE4、CA125表達(dá)水平與患者臨床病理特征及預(yù)后有密切關(guān)系，F(xiàn)IGO分期Ⅲ+Ⅳ期、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化程度、CA125>500U/mL、HE4陽(yáng)性為影響卵巢上皮性癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的有效指標(biāo)。