PCSK9抑制劑-依洛尤單抗對急性冠狀動脈綜合征患者血脂譜及血管內皮功能的影響

林智海，王正東，李 平，吳梓嘉，高露蘭

(廣西壯族自治區玉林市第一人民醫院，廣西 玉林 537000)

急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)可分為不穩定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死與急性ST段抬高型心肌梗死[1]。臨床上ACS急救主要采用經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)，來增加機體心肌供血，促進血液循環，進而改善心肌功能，降低心血管事件風險[2]。然而國內外大量研究顯示[3]，PCI治療ACS療效顯著，不過患者恢復過程中，仍有較高死亡風險，這一因素可能與動脈斑塊機制和病情進展等因素持續性影響有關。為預防心血管不良事件的發生，為患者提供抗炎與降脂治療十分重要。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)屬于前蛋白轉化酶家族成員，可靶向與低密度脂蛋白受體結合，參與血脂代謝，已成為近年來研發調脂藥物，進行動脈粥樣硬化干預熱門靶點[4]。PCSK9抑制劑依洛尤單抗在2015年被美國食品藥品監督管理局以及歐洲藥物管理局批準用于成人家族性高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病治療，并于2018年在中國批準上市[5]。PCSK9抑制劑通過直接拮抗PCSK9的作用，減輕炎癥反應、促進易損斑塊穩定、預防血栓形成。本研究通過與常規單純阿托伐他汀治療對比，闡述依洛尤單抗對ACS患者血脂譜及血管內皮功能的影響，旨在為臨床ACS的治療提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年6月至2020年6月本院160例ACS患者，通過隨機數字表法簡單隨機分為觀察組與對照組，每組各80例。兩組患者一般資料比較(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2納入標準：①符合歐洲心臟病學協會制定的《急性冠狀動脈綜合征治療指南》中ACS診斷標準[6]；②入院后通過抗血小板聚集、抗凝處理，并實施PCI手術治療；③年齡45～80歲；④經醫院倫理委員會通過，患者及家屬了解并知情。

1.3排除標準：①對本研究使用藥物過敏；②合并嚴重出血、血小板減少、凝血功能障礙等；③合并嚴重肝腎功能障礙；④合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺氣腫等；⑤合并心臟瓣膜病、肥厚性心肌病等；⑥合并有惡性腫瘤患者。

1.4方法：患者入院PCI治療后均給予阿司匹林、替格瑞洛常規藥物，對照組在此基礎上給予阿托伐他汀(廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051407)，每天晚飯后服用，20mg/次，1次/d。觀察組在對照組的基礎上給予依洛尤單抗注射液(廠家：美國Amgeng公司，注冊證號S20180021)，給藥劑量：420mg/次，1次/月。兩組均持續治療3個月。

1.5觀察指標：兩組患者均于治療前與治療后3個月，采集空腹肘靜脈血5mL，真空采血管抗凝，常溫下10min離心處理，轉速3000r/min，分離血清。①通過氧化酶法檢測血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量，終點法檢測低密度與高密度脂蛋白膽固醇(LDL-C、HDL-C)含量。②采用放射免疫法檢測血清內皮素1(ET-1)含量，硝酸還原酶法檢測一氧化氮(NO)含量。③通過放射免疫法檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)含量。④不良反應：比較兩組治療期間不良反應發生情況。

1.6統計學方法：采用統計學軟件SPSS21.0，組間不良反應發生率比較采用卡方檢驗，血脂水平、血管內皮功能、炎癥因子組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，P<0.05代表差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組治療前后血脂譜變化比較：兩組治療前血脂水平比較(P>0.05)；兩組治療后血清TC、TG、LDL-C水平較治療前降低，HDL-C水平較治療前升高(P<0.05)；觀察組治療后TC、TG、LDL-C較治療前降低值大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較

2.2兩組治療前后血管內皮功能比較：兩組治療前血管內皮功能比較(P>0.05)；兩組治療后血清ET-1水平較治療前降低，血清NO水平較治療前升高，觀察組治療后ET-1、NO水平較治療前降低值和升高值分別大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血管內皮功能比較

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較：兩組治療前炎癥因子水平比較(P>0.05)；兩組治療后炎癥因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前降低，且觀察組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前降低值大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4兩組不良反應發生情況比較：兩組治療期間不良反應發生率比較(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較

3 討 論

現階段心血管疾病已成為世界主要疾病負擔之一，在各類非傳染性慢性疾病占比超過50%。冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定是ACS主要病理基礎，臨床發病急，是導致冠心病殘疾及死亡最主要原因之一。

脂代謝紊亂是造成動脈粥樣硬化的重要因素之一。既往研究表明[7]，PCSK9可與細胞膜表面低密度脂蛋白受體結合，形成復合物，進入溶酶體，降解低密度脂蛋白受體，使得受體密度下調，LDL-C含量升高，PCSK9可間接調節血脂代謝過程。PCSK9功能缺失型基因突變可降低LDL-C水平，減少心血管疾病發生率。依洛尤單抗屬于單克隆抗體類PCSK9抑制劑，通過雜交瘤技術得到，可有效中和血清PCSK9，使得低密度脂蛋白受體密度上調，從而達到降低LDL-C水平的目的[8]。Su Z L等[9]研究對接受PCSK9抑制劑治療的患者進行了多中心、大樣本、前瞻性、隨機對照研究發現，與單純標準降脂治療方式相比，采用PCSK9抑制劑聯合標準降脂治療，可有效降低LDL-C水平，長期使用可有效降低心血管事件發生率。本實驗對比兩組治療前后血脂水平，觀察組治療后LDL-C水平較對照組低，表明依洛尤單抗聯合阿托伐他汀可有效改善ACS患者血脂水平，與上述研究結果一致。

血管內皮功能損傷和動脈粥樣硬化機制相關。相關動物實驗研究表明[10]，PCSK9可促進ox-LDL誘導的內皮細胞凋亡過程，從而引起機體內皮功能障礙。崔麗等[11]研究顯示依洛尤單抗短期治療可有效改善心血管疾病患者血管內皮功能，且內皮功能改善程度與LDL-C降低程度呈現正相關。本研究對比兩組患者治療前后ET-1、NO水平，二者含量直接影響血管內皮功能。ET-1為血管收縮因子，含量正常下維持血管收縮作用；NO為血管舒張因子，正常含量下可發揮血管舒張作用。因此，保持兩因子的平衡是維持血管內皮功能正常的重要保證。本研究中觀察組治療后ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組，依洛尤單抗聯合阿托伐他汀對ACS患者血管內皮功能損傷的改善效果優于單純阿托伐他汀治療。

脂質代謝失調可引起炎癥及免疫反應，造成動脈粥樣硬化。PCSK9基因受干擾后可通過降低炎癥反應、阻斷TLR4/NF-κB信號通路，來抑制動脈粥樣硬化，并認為PCSK9可能是動脈粥樣硬化過程中重要的炎性介質。王梅等[12]研究顯示，ASC患者血漿PCSK9水平與其中性粒細胞及淋巴細胞相關，并提出ASC患者中PCSK9和慢性炎癥存在交互作用。本研究比較兩組炎癥因子水平差異，其中hs-CRP為非特異性炎癥細胞因子，和脂蛋白相互結合，可使補體系統激活，生成大量炎性物質，產生氧自由基，造成血管痙攣和斑塊脫落，導致血管內膜損傷，加重ACS病變程度。TNF-α為心血管事件預測因子，可直接對細胞產生毒副作用，造成血管內皮損傷，參與ACS發病過程。IL-6可促進T、B淋巴細胞的增殖分化過程，增加細胞因子以及抗體生成及釋放，通過刺激肝臟生成hs-CRP，參與炎性過程。本研究中觀察組治療后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組，依洛尤單抗在調節血脂水平的同時，可有效減輕炎性反應。陳文文等[13]研究認為PCSK9通過與TLR4結合，通過對MAPK與TLR4下游靶基因NF-kB活性的影響，發揮炎癥調節作用。PCSK9抑制劑通過調節免疫抑制炎癥效果，有效阻止動脈硬化，有利于改善患者預后。

綜上所述，PCSK9抑制劑-依洛尤單抗可有效調節ACS患者血脂水平，改善血管內皮功能，抑制炎癥反應，依洛尤單抗強化治療患者獲益良多，不良反應輕微，耐受性好，用藥安全性較高。