急性早幼粒細胞白血病預后生存模型的建立

沈曉雅，婁引軍，王文娟

（1.浙江大學醫學院附屬第一醫院檢驗科，浙江 杭州 310000；2.浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科，浙江 杭州 310000）

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一種異常早幼粒細胞惡性增生，并具有重現性細胞遺傳學異常t（15；17）（q22；q12）和早幼粒細胞白血病-維甲酸受體α（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor α，PML-RARa）融合基因的急性髓系白血病，根據法美英分型系統（French-American-British classification system，FAB）分型標準，發現其形態學特征為M3型。APL起病急，病程兇險，出血為APL患者早期死亡的主要因素，其中以顱內出血、肺出血為主。APL最常見的并發癥為彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），其次為分化綜合征（differentiation syndrome，DS）和感染[1]。目前，臨床應用全反式維甲酸和三氧化二砷聯合誘導治療APL，使其成為可以被治愈的腫瘤[2-3]，但是患者的早期死亡仍不可避免，在N?RGAARD等[4]的研究中，早期死亡率甚至高達18%。本研究所建立的模型以預測APL患者早期死亡為目的，當預測死亡風險較大時，提示臨床應積極采取措施加以預防。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2013年7月—2017年7月浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科確診的218例APL患者作為研究對象，其中男113例、女105例，年齡（43.6±15.3）歲。入選標準：所有患者均為初次診斷，APL診斷標準符合《急性早幼粒細胞白血病中國診療指南（2011年版）》[5]。排除標準：入院時已有嚴重出血現象（顱內出血或肺出血等）。剔除標準：失訪或中途放棄治療者。將確診后30 d內死亡的18例患者作為早期死亡組，將存活的200例患者作為非早期死亡組。

1.2 儀器與試劑

XE-2100全自動血液分析儀和配套試劑（日本Sysmex公司）；HITACHI 7600全自動生化分析儀及配套試劑（日本日立公司）；CS5100全自動血凝儀及配套試劑（日本Sysmex公司）；瑞氏染料（珠海貝索生物技術有限公司）。

1.3 方法

收集所有研究對象的性別、年齡等一般資料以及患者初診時檢測結果。采用促凝管以真空采血法抽取患者空腹12 h靜脈血3 mL，室溫下4 000×g離心8 min后分離血清，進行生化項目檢測。采用CS5100全自動血凝儀及配套試劑檢測凝血指標；采用XE-2100全自動血液分析儀和配套試劑檢測血常規指標。臨床醫師對患者進行無菌骨髓穿刺手術，抽取骨髓分別進行融合基因檢測和骨髓細胞形態學檢測。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析單一指標預測APL預后的性能，采用GraphPad Prism 5.0統計軟件處理數據；計數資料比較采用χ2檢驗，多因素分析采用二元Logistic回歸。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床特征比較

APL早期死亡率為8.3%，主要原因為顱內出血及肺出血，占55.5%；其次為感染和DS，分別占27.8%和16.7%。年齡＞60歲、白細胞（white blood cell，WBC）計數＞10×109/L、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）≤1.4 g/L、血清肌酐（serum creatinine，SCr）＞105 μmol/L、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）＞250 U/L、PML-RARa融合基因SG陽性與患者早期死亡密切相關（P＜0.05），性別、血小板（platelet，PLT）計數是否≤30×109/L、D-二聚體（D-dimer，DD）是否＞20 000 μg/L、骨髓原始+早幼粒細胞比例是否＞70%，2組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2個組之間臨床特征比較 例

2.2 單一指標評估APL預后性能

由于性別和PML-RARa融合基因亞型是分類指標，因此未繪制ROC曲線。采用ROC曲線分別評價年齡、WBC計數、LDH、Fib、PLT計數、SCr、DD、骨髓原始+早幼粒細胞比例8項參數評估APL預后的性能，結果顯示LDH的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.704，評估APL預后的性能較好。見圖1。

圖1 單一指標預測APL預后ROC曲線

2.3 預后模型的建立

通過篩選將年齡、WBC計數、SCr、Fib、LDH、PML-RARa融合基因亞型這6項指標進行多因素Logistic回歸分析，發現年齡[比值比（odds ratio，OR）=1.049，95%可信區間（confidence interval，CI）為1.003～1.098，P=0.038]和WBC計數（OR=1.030，95%CI為1.007～1.054，P=0.012）為影響APL預后的獨立危險因素，預后生存模型為Y=0.048×年齡/歲+0.029×WBC計數/（×109/L）-0.715×Fib/（g/L）-0.001×LDH/（U/L）+0.01×SCr/（μmol/L）+0.973×（PML-RARa融合基因SG陽性為1，LG陽性為0）-5.013。采用ROC曲線評估模型，結果顯示其AUC為0.797，敏感性為71.4%，特異性為92.6%，當Y＞-1.505（最佳臨界值）時，提示患者死亡風險高，臨床需積極預防APL患者早期死亡的發生。

3 討論

目前，國內外關于影響APL患者預后因素的報道很多，但以影響因素建立預后生存模型的研究相對較少。SANZ等[6]建立了風險評估模型，將患者分為低危（WBC計數＜10×109/L，PLT計數＞40×109/L）、中危（WBC計數＜10×109/L，PLT計數≤40×109/L）、高危（WBC計數＞10×109/L）3個組，對臨床診斷和治療具有重要意義。預后生存模型的建立至關重要，當預測出死亡風險較大時，提示臨床應積極采取措施，預防患者早期死亡的發生。

早期死亡是APL最主要的治療失敗[7]，其次是患者緩解后復發。方力維等[8]指出，患者有無復發是APL預后的獨立危險因素。本研究中，APL患者復發率為2.8%，其中骨髓復發4例，分子學復發2例，患者復發后治療失敗1例。由于復發患者僅6例，因此未對其展開分析，但復發對APL預后的影響和引起復發的不良因素的研究值得被關注。

本研究多因素回歸分析結果顯示，WBC計數和年齡為APL預后的獨立危險因素。ONO等[9]及WU等[10]表示，對于APL患者而言，初始WBC計數較高應被視為不利的預后因素。LENGFELDER等[11]指出，年齡為APL患者預后危險因素，可能與老年人臟器功能不佳，對化療耐受差，易死于感染和出血有關。MONTESINOS等[12]指出，SCr水平異常是發生DS的獨立危險因素，與本研究的結果一致。而PARK等[13]提出，PLT計數為APL預后的危險因素，但在本研究中，PLT計數對APL預后的影響卻并不顯著，可能是不同醫院的治療經驗存在差異所致，治療水平的提高改善了低PLT計數患者的預后。

本研究建立的可預測初診APL患者早期生存狀況的模型以初診時患者年齡、WBC計數、Fib、LDH、SCr、PML-RARa融合基因亞型這6項指標為基礎，當Y＞-1.505時，臨床需積極預防早期死亡的發生。

本研究仍存在局限性：僅對患者的基本情況和實驗室指標展開了研究，且存在部分患者數據缺失的情況；該模型是在統計學的基礎上建立的，仍需通過臨床驗證，不斷調整各指標的權重，以提高敏感性；本研究以單中心隊列建模，仍需要多中心隊列對已建立的模型進行驗證。