網絡藥理學在傳統中、蒙、藏藥治療骨關節退變性疾病中的研究進展

薛建民，楊學軍

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010059；2內蒙古醫科大學第二附屬醫院胸腰椎脊柱外科）

通過在 Pubmed、GeenMedical、中國知網、萬方數據庫檢索主題詞及自由詞獲得相關中、英文文獻432篇；通過Endnote軟件排除重復文獻279篇；納入非重復性文獻153 篇；瀏覽題目和摘要排除文獻78篇；初步納入相關文獻75 篇；瀏覽全文后排除文獻49篇；最終納入文獻26篇。

1 骨關節退變性疾病

在我國骨關節退變性疾病已成為中老年人群中的多發病和常見病，每年大約有2%的成年患者因該類型疾病和與之密切相關的疼痛導致殘疾[1]。目前，全球約有6.3 億人患有椎間盤退變[2]等骨關節退變性疾病。隨著患者年齡的增加，人們生活方式的改變，生活環境的改變，我國的骨關節退變性疾病發病率逐年上升[3]。據估計，美國每年的社會經濟成本超過1000 億美元是由腰椎間盤突出癥等骨關節退變性病變造成的[4]。椎間盤退變可引起頸椎病、腰椎間盤突出、腰椎滑脫、腰椎管狹窄等，嚴重影響[5]患者的生活質量。下腰痛和下肢感覺及活動異常通常是脊柱退行性病變的典型癥狀，根據全球疾病報道顯示，在世界范圍內脊柱退行性病變是導致殘疾最常見原因之一，7.3%全球人口因這類疾病出現腰部與下肢活動受限[6]。

圖1 文獻檢索流程圖圖1.文獻檢索流程圖Fig.1 Document retrieval flow chart

根據目前醫療現狀，西醫治療方式多采用保守或手術治療，但其結果僅能夠緩解癥狀嚴重程度，治療后復發情況很常見。是否可以運用傳統的中、蒙、藏藥等復方制劑來延緩并治療椎間盤退變等骨關節退變性疾病，給我們提供了一個新的思路。網絡藥理學強大的生物預測、分析能力已經在中、蒙、藏藥等眾多的復方制劑治療骨關節炎、類風濕性關節炎中得以驗證，通過建立疾病與中、蒙、藏等復方制劑的相互聯系，可以系統、深入地說明復方制劑的藥理學機制，為臨床用藥提供指導依據。

2 網絡藥理學概念及應用

2.1 網絡藥理學概念

網絡藥理學是以網絡生物學、藥理學、生物信息學、系統生物學等相關學科為基礎的通過搭建和預測分析生物網絡來研究疾病發病機制的一門新興學科[7]。由英國鄧迪大學的藥理學家霍普金斯于2007 年首次提出。網絡藥理學的目的是了解正常或異常的細胞生化功能及生物和藥物之間的蛋白質網絡相互作用。通過在生物網絡中尋找藥物靶點，提高藥物療效[7]，深層次挖掘藥物作用的可能藥理機制。網絡藥理學的范圍包括但不限于：（1）網絡建設與交互預測；（2）網絡藥理學的動力學、優化與控制；（3）網絡藥理學分析，包括拓撲分析、網絡穩定性分析等；（4）網絡藥理學的理論、算法、模型和軟件；（5）影響藥物代謝的因素；（6）各種藥理網絡和相互作用；（7）網絡藥理學大數據分析等；（8）用于搜索靶點和發現藥物（包括藥用植物等）的網絡方法[8]。從多個角度將藥物成分與疾病靶點相結合，更加系統全面地揭示了藥物與疾病之間的相互作用，為新藥物的研發指明了道路。

2.2 網絡藥理學在玄胡索散（XuanHuSuo XHSP）治療骨性關節炎中的應用

玄胡索散是我國傳統的中藥方劑，廣泛應用于骨性關節炎的治療，唐[9]等人發現相比于非甾體類抗炎藥的胃腸道副作用，傳統中藥XHSP 在治療骨性關節炎中取得良好成效且副作用較小，但是玄胡索散的藥理機制尚未完全闡明。遂利用網絡藥理學的方法，根據玄胡索散中發現的四種化合物靶標、骨性關節炎靶標之間的關系，建立了玄胡索散的藥理網絡。并且通過一系列的通路富集分析顯示，骨性關節炎是由炎癥的調控，白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），一氧化氮（nitric oxide，NO）生物合成等生物調控過程共同參與。唐[9]等人通過網絡藥理學方法揭示了玄胡索散中發現的四種中藥成分、相應的復合靶點與骨性關節炎通路系統之間的聯系，拓展了玄胡索散的臨床應用，更進一步明確了玄胡索散治療骨性關節炎的藥理學機制。

2.3 網絡藥理學在青藤堿治療類風濕性關節炎中的應用

近年來越來越多的研究報道中藥治療類風濕關節炎的成效頗豐，相比于西藥較大的毒副作用，我國傳統中藥青藤堿以更小的毒副作用以及顯著的療效越來越受到人們的重視。但是關于青藤堿治療類風濕關節炎的具體藥理學機制還有待明確。如何將中藥青藤堿與類風濕關節炎聯系起來并對中藥中的具體成分進一步解釋，這是研究其藥理機制時需要解決的主要難題。郭[10]等人通過網絡藥理學的方法更深入的研究了青藤堿治療類風濕關節炎的藥理學機制。運用網絡藥理學方法確認16 個可能的靶點并進行了通路富集分析并驗證。根據通路富集分析結果，揭示了青藤堿治療類風濕性關節炎多靶點協同作用的特點，發現這些靶點通過抑制血管生成、滑膜增生和骨破壞來改善類風濕性關節炎。進一步明確了青藤堿治療類風濕性關節炎的藥理學機制，對青藤堿在臨床上治療類風濕性關節炎提供了更有力的理論依據。

2.4 網絡藥理學在淫羊藿-白芍治療腰椎間盤突出癥中的應用

中醫認為腰椎間盤突出癥是“腰腿痛”“痹癥”等范疇，病因是跌仆閃挫，氣血瘀滯，或腎精虛損，筋骨失養，或寒濕內浸，阻遏經脈等[11]。“淫羊藿-白芍”為臨床治療腰椎間盤突出癥的常用配方中藥，運用“淫羊藿-白芍”治療腰椎間盤突出癥的臨床試驗研究表明，其在改善老年患者疼痛、癥狀、體征等方面具有顯著優勢，臨床療效確切，但是具體的藥理學機制有待明確。孫[12]等人應用網絡藥理學方法發現IL-6，TNF，AKT1，MAPK1，VEGFA 及其介導的IL-17、TNF 信號通路等可能是“淫羊藿-白芍”治療腰椎間盤突出癥的核心靶點。

最終得出“淫羊藿-白芍”復方制劑對治療腰椎間盤突出癥具有多途徑、多靶點作用的特點。研究發現淫羊藿-白芍治療腰椎間盤突出癥可能是通過影響炎癥、免疫調節等途徑發揮治療作用，進一步明確了淫羊藿-白芍治療腰椎間盤突出癥的藥理學機制。

諸如此類的研究數不勝數，這些研究均證明了網絡藥理學這一方法的可行性巨大，優勢明顯。在一篇關于杜仲-續斷藥對治療腰椎間盤突出癥的作用機制的研究報道中，李[13]等人通過運用網絡藥理學的方法發現杜仲-續斷藥對中的β-谷甾醇、槲皮素和山奈酚等有效成分可能通過IL-6、IL-1B、TNF、MMP3、PTGS2 等靶點作用于 HIF-1 信號通路、TNF信號通路等信號通路來治療腰椎間盤突出癥；梁[14]等人運用網絡藥理學方法多個角度闡明腎著湯治療腰椎間盤突出癥是通過白細胞介素-6（IL-6）、FOS、CASP3、EGFR、MAPK8 等靶點作用于細胞凋亡、MAPK 信號通路、p53 信號通路、NF-κB 信號通路、PI3K-Akt 信號通路、TNF 信號通路等通路來發揮作用。網絡藥理學利用多層次網絡構建藥物與疾病間的聯系，從整體角度分析藥物的藥理機制，這種整體性、系統性、多樣性的特點在用于分析和研究藥物可能作用靶點時，體現出巨大的優勢，更好的分析了中、蒙、藏藥物在治療疾病的具體藥理學機制及作用通路。

作為少數民族地區，在治療骨關節退變性病變時，有其獨特的療法，其中蒙藥在治療這些疾病時發揮了不可替代的作用。在漫長的歷史歲月中，形成了獨有的治病理念和傳統醫藥文化，在保護人民健康方面發揮了巨大的作用[15]。蒙藥那如三味丸出自蒙醫經典著作《至高要方》，是臨床蒙醫藥治療腰椎間盤突出癥的常用藥物，其主要由草烏、蓽茇及訶子組成[16]，具有止痛、消腫、殺粘等功效[17]。其中，草烏為毛茛科植物北烏頭的干燥塊根，具有治療關節炎、強心和止痛等功效[18]。訶子為使君子科植物訶子的成熟果實，現代藥理學研究表明，訶子可用于治療哮喘、炎癥、神經紊亂和傷口感染等疾病[19]。蓽茇為胡椒科胡椒屬，蓽茇應用比較廣泛，除了調理胃火，祛“巴達干、赫依”以外，還有滋補強壯、祛痰平喘的功效[20]。相關研究表明，以草烏和訶子為主要成份的蒙藥扎沖十三味丸在臨床用來治療風濕性疾病時作用顯著。黃[21]等人運用網絡藥理學方法證實了扎沖十三味丸通過TNF、破骨細胞分化等信號通路對細胞增殖、凋亡、炎癥反應和機體的免疫調節等過程產生影響而發揮治療風濕炎癥性疾病。藏藥五味麝香丸在臨床上被用來治療類風濕性關節炎等疾病，其配方中的訶子成分在治療類風濕性關節炎時成效顯著。文[22]等人運用網絡藥理學方法證實了五味麝香丸通過、自殺相關因子（FAS）、白細胞介素6（IL6）、白細胞介素10（IL10）、自殺相關因子配體超家族成員6（FASLG）、前列腺素內過氧化物合酶2（PTGS2）、IL1B等核心靶點來治療類風濕性關節炎，為臨床提供了更為深刻的理論基礎。

大量研究報道蒙藥那如三味丸在治療腰椎間盤突出癥[23]、風濕性關節炎[24]、類風濕性關節炎[25]、膝關節骨性關節炎等疾病中取得良好效果。但是蒙藥那如三味丸在治療這些疾病的具體機制尚不清楚。目前，關于那如三味丸的化學成分、藥理作用機制及臨床應用的研究不斷出現，但對那如三味丸發揮作用的具體成分、作用靶點、途徑與骨關節退變性疾病的關系尚缺乏全面系統的分析。通過網絡藥理學可以初步篩選納入三味丸的作用靶點，進一步探究其藥理機制。

3 問題與展望

上述網絡藥理學的應用，全面展示了其在探究藥物作用機制中的應用。我們都知道，作為一種復方制劑，更多的是藥物之間相互起作用，但醫師在臨床使用復方制劑時，往往只能通過藥性綜合配伍進行治療，但這種方式缺乏客觀性與科學性，醫師個人因素影響較大，沒有將藥物中的具體成分與疾病相互聯系，更沒有深入的將藥物中的具體成分與疾病中的基因與蛋白相互聯系，缺乏科學依據。所以到底是藥物中的哪些成分、通過什么樣的通路來治療疾病，亟待解決的問題。

大量的實驗表明網絡藥理學在研究藥物藥理機制中發揮了重要的作用。傳統的一個基因，一種藥物，一種疾病的范式，限制了新藥的開發思路。然而，許多藥物是通過作用于多個靶點而不是單一靶點發揮作用的[7]。網絡藥理學的應用在新藥開發領域為我們提供了新的思路。但是對于網絡藥理學預測的藥物靶點與疾病是否能嚴絲合縫的一一對應，以及對于網絡藥理學預測出的相互重合的基因及蛋白質精準度還有待確定，這需要更進一步的實驗去驗證，從而進一步驗證網絡藥理學這一門新興學科的科學性與實用性。