乳腺癌腋窩前哨淋巴結活檢術示蹤方法的應用進展

趙 娜，張 瑞

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學附屬醫院甲乳外科）

近年來，乳腺癌的患病率逐年遞增，且呈年輕化趨勢，根據2018年全球癌癥的統計數據得知，860萬女性癌癥新發病例中，乳腺癌占24.2%，420 萬女性癌癥死亡病例中，乳腺癌占15.0%，均居于第一位[1]。乳腺癌以手術治療為主，且手術切除范圍逐漸縮小，對經腋窩淋巴結觸診及超聲、MRI 等影像學檢查診斷為腋窩淋巴結陰性的早期乳腺癌病人，行病灶或患側乳房切除及前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB），對于前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）陰性的病人，則免于行腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）。SLNB 降低了手術對患側上肢功能的影響，相較于ALND來說，術后因淋巴管損傷帶來的患側上肢水腫、因神經損傷帶來的患側上肢麻木等并發癥的發生率顯著降低。SLN 的定位是SLNB 術中關鍵的一步。目前國際公認的最有效且最成熟的SLNB 示蹤法為核素標記的大分子和藍色染料聯合的雙示蹤，是SLNB的金標準[2]。

1 SLNB的應用

腋窩淋巴結是早中期乳腺癌的主要轉移途徑，其狀態是決定病人是否需要術后輔助放化療的因素之一，也是判斷乳腺癌分期及預后的重要因素。有研究表明，早期乳腺癌病人中，僅有不到一半的病人累及了同側腋窩淋巴結，這部分病人并不需要接受沒有治療意義的 ALND[3]。 1977 年 Cabanas 在陰莖癌的研究中首次提出了SLN 的概念，而后大量研究發現這一概念也適用于乳腺癌。SLN 是指乳腺癌病灶引流的第一站，SLN 的狀態可以很好的預測腋窩淋巴結是否存在轉移，從而判斷該病人的分期及預后。NSABP B-32研究將5611名臨床腋窩淋巴結陰性的侵襲性乳腺癌病人隨機分到A 組和B組，A 組無論 SLNB 結果如何均行 ALND，B 組僅在SLNB結果為陽性時行ALND，研究結果顯示A、B組病人的總生存率、無病生存率及局部控制率均無明顯差異[4]。相較于ALND，SLNB 的最大優勢是其創傷小，手術對患側上肢影響小，有研究表明，ALND術后因淋巴管損傷帶來的患側上肢腫脹發生率為19.2%，SNLB 術后因淋巴管損傷帶來的患側上肢腫脹的發生率為5.1%[5]。除了患側上肢的腫脹，SLNB替代ALND還降低了患側上肢活動障礙、感覺異常、臂叢神經損傷等并發癥的發生率，提高了病人術后的生活質量。SLNB 在縮小手術范圍、改善上肢功能、提高病人術后生存質量的同時，還可以準確的判斷乳腺癌的分期及預后。2010 年，NCCN 指南建議對臨床腋窩淋巴結陰性的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌病人行SLNB而不是ALND[6]。

2 SLNB的示蹤方法

SLN的定位是SLNB術中最關鍵的一步，SLN的檢出主要依賴于示蹤方法的選擇，目前常用的淋巴結示蹤方法包括染料法、核素法、聯合法及超順磁性氧化鐵示蹤法。

2.1 染料法

2.1.1 藍色染料 我國最常用的染料是亞甲藍，亞甲藍分子量小，與組織蛋白結合力強，操作簡單，于術前10～30min 注射于乳暈周圍即可，不需要特殊的儀器設備，且價格低廉，是目前我國應用最廣泛的示蹤劑。早在1992年，Morton 等人就報道了藍色染料在SLNB 中的應用。單獨使用藍色染料行SLNB 最大的問題在于其檢出率僅有70%～86%。藍色染料無法在手術切開皮膚前直觀的看到淋巴系統，所以手術的成功極大的依賴主刀醫生的手術技能及相關經驗，所以使用染料法定位SLN 的學習曲線相對較長[7]。藍色染料若注射不當，輕者引起皮膚染色，重者會導致注射部位的皮膚壞死，還有大約2%的病人會對藍色染料產生過敏反應，最嚴重的情況是低血壓[8]。

2.1.2 熒光染料 近年來，一種新型的熒光染色法備受國內外學者青睞，該方法使用的示蹤劑是一種水溶性綠色染料，名為吲哚菁綠（indocyanine green，ICG），這種染料在特定波長近紅外光的激發下反射出熒光，經計算機處理成像。2005 年，Kitai 等首次報道了在乳腺癌SLNB 中應用ICG 作為示蹤劑的新方法，研究結果顯示，SLN 檢出率高達94%[9]。術前將ICG 注射到乳暈周圍皮下，ICG 與組織液中的蛋白結合進入淋巴管，術中使用熒光探測器發出近紅外光激發ICG，使其反射出熒光，經過信號處理將影像傳至熒幕，可在切開皮膚與組織之前實時看到淋巴液流向及SLN[10]。實時的淋巴系統顯像可以幫助主刀醫生選擇手術切口，從而降低了手術難度。ICG 由于其操作簡單、學習曲線短、安全無輻射、SLN 檢出率高等優點，受到了廣大學者青睞。Sugie等人的Meta 分析主要比較了ICG 與核素示蹤劑在SLNB 中的應用，該Meta 分析包括的12 項研究顯示，ICG的SLN檢出率為88.6%～100%，核素示蹤劑的SLN 檢出率為85%～100%，二者沒有顯著差別[11]。ICG 的研究時間尚短，目前無標準的操作規范，有研究表明ICG 在肥胖病人中使用受限，這是因為ICG 反射出的熒光在經過脂肪與皮膚時會逐漸衰減，所以肥胖病人使用ICG 定位SLN 較為困難。Joseph 等人的研究結果顯示，BMI＜30的病人單獨使用 ICG 時 SLN 檢出率為 97.5%，BMI＞30 的病人單獨使用ICG時SLN的檢出率為75%，可見當BMI＞30 后，SLN 檢出率大大降低。雖然在厚度約為1cm的軟組織中仍可檢測出熒光，但在軟組織厚度超過1cm時，由于脂肪滴對熒光的衰減作用，使得檢出熒光變的困難，BMI 成為了ICG 的一個限制條件。Derossis 等人研究了核素與藍色染料聯合使用時前哨淋巴結檢出率與BMI 的關系，研究結果顯示，在BMI＞30的病人中，SLN的檢出率為96.6%，BMI并沒有影響傳統示蹤劑的SLN檢出[12]。章焱華等人的研究發現，ICG 分子量小，擴散度高，可按照一定順序對腋窩淋巴結定位，最近的淋巴結為1 級前哨淋巴結，之后依次為2、3、4級，前兩級前哨淋巴結可以準確預測腋窩淋巴結狀態（91%～98%）[13]。這使得ICG 的準確性更高，但也意味著可能會導致過度的淋巴結摘除，摘除過多的淋巴結會增加上肢并發癥的患病率[14]。ICG 雖較核素示蹤劑安全、簡便，且SLN 檢出率與核素示蹤劑無明顯差異，但會導致過度淋巴結摘除，增加上肢并發癥的發病率，且由于皮下組織對熒光的衰減作用，ICG在BMI＞30的肥胖病人中應用受限。

2.2 核素法

核素示蹤劑應用于SLNB是由Krag等人在1993年首次提出的。常用的核素示蹤劑是锝99 標記的膠體（99mTc），核素法操作復雜，需要核醫學科的配合，術前6h 將配置好的99mTc 注射于乳暈四周皮下，術中使用γ 探測儀識別到的熱點信號區域即為前哨淋巴結。由于核素示蹤劑需在術前注射，注射時病人有較明顯的痛感。核素法的SLN 檢出率高，假陰性率（false negative rate，FNR）低。Wallace 等人用核素法對148名乳腺癌病人行SLNB，得到了高達98.6%的檢出率[15]。但核素示蹤劑價格高昂，在臨床應用中需要相應的儀器設備，且需要核醫學科配合，所以在基層醫院難以展開。核素示蹤劑存一定的輻射性，但有研究表明，在進行SLNB 期間的輻射量是非常有限的，即使對懷孕的外科醫生和病人來說也是安全的[16]。

2.3 雙示蹤法

Albertini 是第一個使用藍色染料聯合核素定位前哨淋巴結的人。隨后有更多的研究表明藍色染料聯合核素在SLN 檢出率上優于單獨使用藍色染料。Motomura等人的研究表明，與單獨的染色方法相比，結合核素的示蹤方法有更高的SLN 檢出率（94.9%VS83.9%）和更低的 FNR（0%VS19%）[17]。Kern KA 等人也在他們的研究中得到了98.4%的SLN 檢出率和0%的FNR[18]。還有研究表明藍染法的平均SLN 檢出率為89.84%，核素法的SLN 檢出率高于藍色染料，為92.67%，兩種方法聯合使用的平均檢出率則高達94.63%[19]。目前，循證醫學證據最充分的SLNB 示蹤方法是核素與藍色染料聯合的雙示蹤法，該方法可以獲得超過95%的SLN 檢出率和低于10%的FNR，是SLNB的金標準[2]。

隨著近年來國內外學者對ICG 的逐步研究，發現，ICG 聯合藍色染料，可以進一步提高SLN 檢出率。Jiajia Guo 與Yinan Ji 的研究對比了ICG 聯合藍色染料與單獨使用ICG的SLN檢出率及SLN檢出個數，結果顯示二者聯合優于單獨使用ICG[11，20]。使用ICG 作為示蹤劑切除第一個SLN 后，ICG 會從被切斷的淋巴管中流出，影響主刀醫生對剩余SLN 與周圍組織的辨別，若聯合藍色染料，藍染的SLN 就可以解決這一問題。ICG聯合藍色染料的另一個優點是，ICG反射出的熒光經由皮下組織的衰減作用后，1cm以上深度的SLN無法清晰的被檢測到，這時，深部SLN的定位便可以依靠藍色染料。ICG與藍色染料的聯合使用可以互相彌補不足，在保證了檢出率的同時更加簡單、安全，且沒有輻射風險。

2.4 超順磁性氧化鐵示蹤法

超順磁性氧化鐵（superparamagnetic particles of iron oxide，SPIO）示蹤法相較于上述各示蹤方法，最大的不同點在于SPIO 是一種無創性示蹤法。術前將SPIO 注射于乳暈周圍皮下，SPIO 會沿淋巴管聚集于SLN，正常情況下，淋巴結中的巨噬細胞會吞噬并降解SPIO，這時SLN 在MRI T2 加權成像中無信號強度變化；但當SLN 發生轉移時，受累的SLN 失去巨噬細胞對SPIO 的吞噬降解作用，SPIO 在SLN中聚集，使得SLN在MRI T2加權成像中呈現高信號改變，SPIO提高了MRI在檢測淋巴結受累方面的敏感性（100% vs 27%）[21]。Ghilli 等人對比了 SPIO 和核素兩種示蹤方法的SLN檢出率，結果顯示SPIO在檢出率上與核素法并無顯著差異（97.9% vs 99%）[22]。SPIO 示蹤技術并不完善，有薈萃分析指出，SPIO 示蹤法對于直徑5～10mm 的淋巴結，敏感性為96%；對于直徑＜5mm 的淋巴結，敏感性降至41%[23]。Michel 等人研究表明SPIO 無法檢出直徑＜2mm 的微轉移灶[24]。SPIO 示蹤法簡單、安全、無創，SLN檢出率也與核素相當，但其存在假陰性問題，仍需進一步研究。

3 小結

在目前常用的定位SLN 的方法中，亞甲藍因其價格低廉，容易獲得而被基層醫院廣泛使用；核素聯合亞甲藍的雙示蹤檢出率最高，假陰性率低，是目前最推薦的示蹤方法；ICG檢出率與核素法相當，但其研究時間尚短，目前無公認的技術規范。超順磁性氧化鐵的無創性是其最大優點，但還有待進一步研究。相信隨著國內外各學者的研究以及醫學事業的發展進步，會有更加成熟、安全、有效的SLNB技術受益于病人。