類風濕關節炎合并惡性腫瘤患者的臨床特征及相關因素分析

劉子奕，王吉波

(青島大學附屬醫院 風濕免疫科，山東 青島 266000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性關節炎癥為主要表現的全身性自身免疫疾病，幾乎見于世界各地和所有種族，全球發病率為0.5%～1.0%。國外多項研究顯示RA患者罹患惡性腫瘤的風險升高[1]，國內也有少量RA合并惡性腫瘤的報道[2]。然而，尚未見針對國人RA合并惡性腫瘤患者臨床特征及相關因素分析的研究報道。本研究回顧性分析了217例具有完整臨床資料的成人RA合并惡性腫瘤患者，并隨機選取同期未合并腫瘤的308例RA患者為對照，對其臨床特征和相關因素進行綜合比較分析。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2013年2月至2019年8月就診于青島大學附屬醫院的RA患者共13 512例，合并惡性腫瘤患者256例，其中39例因臨床資料不全被排除。因此，本研究共納入217例RA合并惡性腫瘤患者作為研究對象。同時隨機選取同期未合并腫瘤的RA患者308例作為對照組。

1.2診斷及排除標準 RA患者均符合2009年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)分類標準，并排除合并其他自身免疫性病，如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、脊柱關節病等。惡性腫瘤均經病理學確診。肺間質病變參照2000年美國胸科協會(ATS)/歐洲呼吸協會(ERS)提出的診斷標準。貧血參考1972年世界衛生組織(WHO)制定標準。

1.3檢測項目 收集兩組基本信息、臨床特征、合并腫瘤類型、治療情況及實驗室檢查：C-反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、抗環瓜氨酸肽抗體(ACPA)、類風濕因子(RF)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原153(CA153)、糖類抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)，檢測多次檢測者取均值。

2 結 果

2.1基礎資料 在217例RA合并腫瘤患者中，RA先發于腫瘤者197例(90.8%)，其中女126例(64.0%)，男71例(36.0%)；RA平均確診年齡(48.5±13.1)歲，腫瘤平均確診年齡(63.8±10.3)歲，兩者平均間隔(15.2±11.3)年。RA和惡性腫瘤同年發病(發病間隔在1年以內)者4例(1.8%)，均為女性，平均確診年齡(63.8±11.1)歲。腫瘤先發于RA者16例(7.4%)，其中女性11例(68.8%)，男性5例(31.2%)；腫瘤平均確診年齡(55.8±9.9)歲，RA平均確診年齡(59.8±10.5)歲，兩者平均間隔(4.0±2.8)年。兩組均曾接受過抗風濕治療，藥物包括：類固醇激素、甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、環孢素、環磷酰胺、非甾體抗炎藥、白芍總苷、雷公藤多甙、生物制劑(包括依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗)。見表1。

表1 RA合并惡性腫瘤患者的基礎資料

2.2臨床表現 兩組患者均曾有關節腫痛，RA并發腫瘤的197例患者中，15.7%存在手關節畸形，9.1%存在類風濕結節；4.6%在患RA后出現肺間質病變，5.1%在治療過程中出現貧血。308例無腫瘤的RA患者中，12.3%存在手關節畸形，7.8%存在類風濕結節, 4.9%在患RA后出現肺間質病變，2.3%在治療過程中出現貧血。兩組臨床表現差異無統計學意義(P>0.05)。在性別、吸煙史、RA病程、類固醇激素、甲氨蝶呤、來氟米特使用率差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床資料比較

2.3腫瘤標志物檢查 RA合并腫瘤組197例患者中101例曾檢測腫瘤標志物，RA無腫瘤組308例患者中70例曾檢測腫瘤標志物。兩組腫瘤標志物比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩者腫瘤標志物比較[M(P25, P75)]

2.4RA合并腫瘤的相關因素分析 以RA是否并發惡性腫瘤為應變量，以性別、吸煙史、RA病程、類固醇激素、甲氨蝶呤、來氟米特為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，發現RA病程、女性、吸煙史為RA并發腫瘤的獨立危險因素，而使用甲氨蝶呤或來氟米特治療為RA并發腫瘤的獨立保護因素。見表4。

表4 RA合并惡性腫瘤因素分析

3 討 論

與正常人群相比，RA患者具有更高的罹患腫瘤的風險。文獻報道，RA患者合并惡性腫瘤的發病率為0.6%～4.5%[1, 3-5]。一項薈萃分析顯示，RA患者總體惡性腫瘤風險比正常人群增加了10%；淋巴瘤標化發病比(standardized incidence ratio，SIR)為2.46，其中霍奇金淋巴瘤SIR為3.21，非霍奇金淋巴瘤SIR為2.26；肺癌SIR為1.36～2.9，結直腸癌SIR為0.49～0.96[1]。還有研究表明，RA患者惡性黑色素瘤的風險增加。對于合并其他類型腫瘤，目前暫無一致的風險趨勢。

RA患者腫瘤風險升高的原因包括常規危險因素、相關藥物治療及疾病本身所致。Sugiyama等[6]報道，吸煙是RA的危險因素，而吸煙與肺癌之間的因果關系早已被公認。本研究發現有吸煙史的RA患者更易患肺癌，提示吸煙是肺癌和RA的共同危險因素，但RA與肺癌之間的聯系仍待考證。RA相關肺間質病變(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease, RA-ILD)也與肺癌發生有關。日本一項研究發現，尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)可能與RA患者肺癌風險增加有關[7]。RA-ILD發展為肺癌的具體機制尚不明確，目前認為慢性炎癥和纖維化環境是腫瘤發生的基礎。值得注意的是，RA患者中腫瘤標志物升高可以作為ILD的預測性抗原，但與惡性腫瘤無關[8]。因此，當RA患者腫瘤標志物異常時，不一定表示有隱匿腫瘤的存在[9]。本研究兩組CEA、CA125、CA153、CA199水平差異均無統計學意義。

本研究統計了兩組間RA患者的病程，發現RA病程越長者腫瘤發病風險越高。診斷RA后的10年內，淋巴瘤發病風險增加[4]。而Chen等[3]則報道，惡性腫瘤大多出現在RA確診后的第一年，隨著觀察時間延長，腫瘤風險逐漸降低；經過8年隨訪，RA患者罹患腫瘤的風險甚至低于普通人群。因此，RA病程對于腫瘤的影響目前暫無統一結論。此外，Chen等[3]還觀察到，年輕的RA患者罹患惡性腫瘤的風險最大，且患癌風險隨年齡的增加逐漸下降。本研究統計了兩組患者的RA發病年齡，發現組間差異無統計學意義。

本研究還發現與男性RA患者相比較，女性患者更易患惡性腫瘤。分析認為，雌激素可促進膽固醇代謝，增加自由基，進而誘發RA的自身抗體及腫瘤形成[10]。也有報道稱，男性RA患者的腫瘤風險高于女性RA患者，對腫瘤類型分層后發現，這種風險差異在合并血液系統腫瘤的RA患者中更為顯著[5]。本研究是對總體腫瘤風險進行評估，且乳腺癌和甲狀腺癌等女性多發的腫瘤所占比例較高，可能造成了結果偏倚。因此，將來需對腫瘤類型進行更加細化的分組研究，進一步明確性別對RA合并腫瘤相關性的影響。

隨著越來越多藥物應用于RA的治療，人們開始關注這些藥物是否會增加某些癌癥的風險。有報道發現，類固醇激素及部分改善病情抗風濕藥可增加RA患者腫瘤風險，但這一風險會受到炎癥水平或聯合用藥等混雜因素的干擾。在對疾病活動度進行調整后，發現高炎癥狀態而非治療藥物是RA患者易患某些腫瘤的危險因素[11-12]。本研究顯示甲氨蝶呤和來氟米特可降低腫瘤發病風險，與以上報道的結果相悖。我們認為，腫瘤組的部分患者因未在我院治療RA，可能存在藥物使用情況的回憶偏倚。因此，需更精準的樣本驗證其可靠性。

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)拮抗劑已成為治療RA的常用生物制劑。由于TNF-α具有裂解腫瘤細胞的能力，故當TNF-α拮抗劑引入臨床時，擔心此藥可誘導惡性腫瘤產生。近年來開展的幾項大型前瞻性研究均表明，TNF-α拮抗劑治療不會增加RA患者罹患實體腫瘤及血液系統腫瘤的風險[13-15]。本研究分析了兩組RA患者使用TNF-α拮抗劑的情況，發現差異無統計學意義。其它生物制劑，如托珠單抗、阿巴西普、托法替尼等，由于上市時間短，臨床應用少，暫無有關這些藥物對RA患者患惡性腫瘤風險影響的報道。

非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)也常用于RA的治療。此藥雖然不能延緩骨關節的破壞，但具有良好的抗炎鎮痛作用，是RA的輔助治療藥物。研究發現，相比于正常人群，RA患者大腸癌的發病風險降低，可能歸因于NSAIDs在RA人群中的廣泛使用[16]。NSAIDs降低大腸癌發病率的原因尚不完全清楚，但有報道認為環氧化酶-2(cyclooxygenases-2，COX-2)的升高是誘發癌癥的原因，而NSAIDs作為COX抑制劑，可促進細胞凋亡和抑制前列腺素介導的血管生成降低患癌風險[17]。然而，本研究中腫瘤組及無腫瘤組NSAIDs使用率的差異并無統計學意義。

還有研究認為淋巴瘤風險與RA患者免疫反應和疾病活動程度相關。早在1994年，Gridley等[18]的回顧性研究就表明，患有Felty綜合征的男性RA患者總體惡性腫瘤風險增加了一倍，其中非霍奇金淋巴瘤SIR高達12.8。研究認為，疾病本身所致的高炎癥狀態是RA相關淋巴瘤的危險因素，與低疾病活動度的RA患者相比，中疾病活動度患者的淋巴瘤風險增加8倍，而高疾病活動度患者的淋巴瘤風險則增加了70倍[12, 19]。高疾病活動度意味著淋巴細胞的過度激活，而這也是淋巴瘤產生的基礎。本研究發現兩組CRP及ESR水平差異無統計學意義。由于CRP及ESR易受到年齡、貧血、機體免疫力等眾多因素影響，將來需采用更可靠的評估標準進一步分析驗證疾病活動度與腫瘤的關系。

綜上所述，本研究發現，RA并發腫瘤患者在關節受累情況、腫瘤家族史、自身抗體及腫瘤標志物水平等方面與正常RA患者并無顯著差別。RA并發腫瘤的危險因素包括吸煙及疾病活動度；常規針對RA的治療藥物不會增加RA患者患惡性腫瘤的風險，反而是某些類型腫瘤的保護因素。因此，本研究結果提示，臨床醫生在治療RA的同時，應規避以上這些危險因素，對于那些具有高患癌風險的RA人群，應進行定期的腫瘤篩查。