系統性硬化癥血管病變研究進展

陳可欣，楊 敏

(南方醫科大學南方醫院 風濕免疫科, 廣東 廣州 510000)

系統性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)是一種少見的結締組織病，以血管病變及纖維化為主要臨床特征。血管病變在SSc中普遍存在，無臟器受累表現的患者已存在血管受累[1]，血管病變可促進纖維化形成，存在血管損傷的前提下，血管外周細胞在轉化生長因子-β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)等的作用下，表型發生改變，變成具備促纖維化作用的肌成纖維細胞，繼而造成組織纖維化，其具體機制尚未明確[2]。目前對SSc血管病變認識尚不足，較為明確的受累如腎危象、肺動脈高壓等，缺乏對早期血管受累的公認評估標準，而大血管病變方面，如SSc患者是否更易出現動脈粥樣硬化等問題存在爭議[1]。

1 血管病變與纖維化

SSc微血管病變造成營養及氧氣供應減少，機體產生更多的過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)以適應代謝變化以及促進血管生成。實驗表明PGC-1α在SSc中過度表達，且可調控纖維母細胞的激活以及自噬[3]。在SSc中[4]，血小板衍生的微?？赡軙c多形核中性粒細胞作用，從而產生中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophil extracellular traps, NETs)。NETs是中性粒細胞區別于凋亡及壞死的一種新型的死亡方式。中性粒細胞在多種誘因刺激下活化形成NETs的過程稱為中性粒細胞胞外誘捕網凋零(NETosis)。局限型硬皮病患者具有正常的降解NETs的能力，而彌漫型硬皮病患者的降解能力減弱[5]。在SSc中，血小板衍生的微?？赡軙c多形核中性粒細胞作用，從而產生NETs。SSc患者中NETosis大量存在，采用SSc患者以及對照者血清分別處理SSc患者及對照者的多形核中性粒細胞，SSc來源的細胞及血清均能使NETosis增強。在慢性及嚴重血管病變中，NETosis在整個病程中均升高[4]。NETs可促進纖維母細胞的活化，進而促進纖維化形成[6]。

2 大小血管間聯系

大血管的病變可能加重小血管病變程度，血流介導的舒張(flow-mediated dilation, FMD)，內-中膜厚度(intima-media thickness, IMT)，中心動脈增強指數(augmentation index, AIx)，脈搏波傳導速度(pulse wave velocity, PWV)等是評估血管的指標。FMD可評估內皮功能障礙，FMD與病程相關(r=-0.64，P<0.05)，FMD降低的患者更易出現肢端潰瘍及右心室收縮壓升高[7]。伴有肢端潰瘍的患者AIx-75(以心率75次/min標準化后的AI)升高，而PWV無異常[8]。毛細血管鏡下皮膚潰瘍指數是評估患者出現潰瘍可能性的指標，一項研究發現其與SSc患者的AIx相關，提示微血管病變可能與小、中動脈的硬化程度相關，而非大動脈。在早期的SSc患者中，大血管損傷可能更早出現功能指標異常而非結構的改變[9]。Bieber等[10]比較了SSc以及纖維肌痛患者微血管以及大血管病變的關系，SSc中動脈IMT與內徑的比值高于對照組，提示SSc大血管病變更多見，但是微血管病變評分(microangiopathy evolution score, MES)與大血管指標間無明顯聯系。Domsic等[11]比較了首個癥狀出現在2年內的彌漫型SSc患者與性別、年齡匹配的對照組的大小血管指標，如頸動脈IMT、激光散斑成像等，結果提示相較于對照組，在SSc患者微小血管存在內皮功能障礙，而大血管卻無此發現，SSc中微血管病變可能先于大血管病變出現。踝肱指數(ankle/brachial index, ABI)為一側肢體的最高踝部壓力與最高的肱動脈壓之比。ABI<0.4意味著患者出現嚴重的動脈阻塞的可能性大，常常伴有潰瘍和(或)壞疽，代表嚴重的肢體缺血。在出現壞疽的7例SSc患者中，ABI均>0.4。這些患者中未發現明顯的動脈硬化跡象，但觀察到膝下動脈光滑的管腔逐漸變細和(或)閉塞，側支血管形成不良。學者認為ABI在SSc中不能反映大血管的病變情況可能與SSc所致血管病變有關，出現了血管的鈣化以致血管不可壓縮[12]。

3 微血管病變

目前有許多根據甲襞微循環進行分類評估的方法，如MES[13]，這些評估一定程度上可反映SSc的病情。隨訪12年的時間，盡管經特殊治療，甲襞毛細血管鏡表現與臟器受累情況相關[14]。MES與SSc患者皮膚受累情況(由改良的Rodnon評分、高頻超聲測得真皮厚度以及皺褶皮膚試驗評估)相關(r均≥0.66，P<0.001)[15]。Avouac等[16]發現3年內，半數患者的甲襞毛細血管鏡檢查發生改變，巨大毛細血管增多更不易發生肢端潰瘍，血管生成是肺血管病變進展的危險因素，毛細血管丟失可預測總體疾病進展、Medsger疾病活動評分的增高。Pavan等[17]對SSc患者進行平均長達10年的隨訪(其中73例死亡)，COX回歸分析提示基線時無血管評分與死亡相關(HR=1.64，95%CI：1.22，2.19)。存在毛細血管丟失與無血管區域的患者更易出現間質性肺炎[18]。

甲襞毛細血管鏡檢查同一圖像的復現性高于不同手指間的，而針對末梢血管寬度、末梢血管密度以及是否出現巨毛細血管這三種情況，巨毛細血管復現性最差，對同一手指兩次成像，復現性僅為0.56。上午及下午評估結果也可能存在差異，毛細血管本身是不可見的，觀察到的是紅血球柱，因其局部灌注的情況的不同，成像的結果也不一樣[19]。盡管甲襞微循環的改變與SSc病情的進展及預后存在一定的關系，但是受觀察者主觀及患者當時病情的影響，部分表現復現性差。甲襞微循環檢查的作用目前仍欠缺長期、雙盲對照試驗證實，相關方面研究進展較緩慢，臨床應用少[20]。Berks等[21]發明了一種自動測量甲襞毛細血管結構及血流的系統，提高了鑒別SSc患者與原發性雷諾現象或健康人的能力，可能為進一步分析藥物治療效果等提供更多的信息。但此研究中SSc患者診斷明確，缺乏對處于疾病早期SSc患者的分析，此項技術對鑒別早期SSc患者與原發性雷諾現象或健康對照者的可靠性仍需進一步證實。

4 心血管

血管痙攣后缺血壞死和再灌注損傷可能是SSc心臟受累的原因，因其心臟病理提示局灶性的心肌病變[22]。心臟亦可出現雷諾現象，且可能是心臟收縮功能變化的主要原因[23]。磁共振成像提示79%SSc患者可能存在小血管的損傷，表現為心內膜下缺血灌注[24]。一項僅關注女性的研究中，SSc冠狀動脈疾病的整體發病率低，但是在年齡較大的患者中，兩者比例相近。年齡在SSc冠狀動脈疾病風險的影響大[25]。Colaci等[26]研究了升主動脈形態異常的情況，發現125例SSc患者中8例出現主動脈根擴張(經心臟超聲評估)，而這部分患者甲襞毛細血管鏡表現多為活動期及晚期，提出了主動脈血管滋養管改變可能類似于微血管病變的假設。前者可能是動脈壁結構改變的原因。冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve, CFR)是一項評估冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction, CMD)的指標，復現性好。CFR與無血管評分負相關(r=-0.750)，無血管評分、間質性肺炎是CMD的危險因素。在出現CMD的患者中，充血后平均峰值速度而非基線平均峰值速度增高，反映了可能存在血管重建引起的舒張功能異常，微血管舒張功能的改變可能是由微血管重建所致[27]。彌漫型SSc更易出現CFR損傷，局限型SSc隨著病情進展也會出現CFR的降低[28]。

5 肺血管

SSc中，病理結果表明肺小靜脈受累多見，但是臨床上，肺靜脈阻塞性疾病卻少見[29]。與吸煙相關肺氣腫常見的次級小葉中心的破壞性空洞不同，系統性硬化癥相關間質性肺病(systemic sclerosis-associated interstitial lung disease, SSc-ILD)相關肺氣腫表現為纖維增厚肺泡壁的破壞，肺泡腔和肺泡管異常擴張。SSc-ILD合并肺氣腫的患者中小動脈、小靜脈以及葉間小靜脈病變多見，其中小動脈病變占到了90.5%。因此學者認為，SSc-ILD患者中肺氣腫的表現可能為血管病變所致。合并肺氣腫的SSc-ILD患者肺病變范圍更大、一氧化碳彌散量預計值更低[30]。SSc-ILD合并肺氣腫死亡率更高[31]。二氧化碳通氣當量(VE/VCO2)是早期肺血管病變的指標，其隨著甲襞毛細血管鏡分期進展逐漸升高[32]。一種基于高分辨CT分析肺血管的方法，其中截距β(反映小血管的數量)，斜率α(反映大小血管間作用)，這兩個影像學標志物與無伴肺維化的SSc患者肺功能指標相關，肺血管形態改變是否先于肺功能改變需進一步探究[33]。

6 腎血管

除了狹義的腎危象，SSc相關血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)被認為是腎危象的一種。腎危象可按照血壓正常以及血壓異常分類，既往研究發現血壓正常的腎危象患者預后似乎更差，其多為SSc相關TMA。病理生理學特點可能幫助我們加深對SSc腎危象及其預后的了解[34]。SSc患者腎臟長度、腎竇較健康對照組小，腎動力指數(renal resistive index, RRI)高[35]。RRI是評估腎損傷的非侵入性檢查方法?；€時伴RRI異?；颊吣I動脈阻力變化更明顯，SSc的腎血管損傷可能是腎動脈阻力緩慢增加的過程?？怪z粒點抗體(ACA)陽性、伴有指端潰瘍、甲襞毛細血管鏡分期處于活動期、晚期的的患者RRI更高。隨訪中，伴有肺動脈高壓的患者RRI變化更大。RRI指數可能作為評估SSc病情的指標，包括腎臟以及腎外病變[36]。為了盡可能減少年齡對RRI的影響，Bruni等[37]對380例包含極早期SSc的患者按年齡分組后再確定組內異常RRI，以降低年齡對RRI的影響，調整年齡差異后的RRI值與肌酐升高無明顯關系，但異常RRI更多地表現為彌漫的皮膚纖維化、心臟病變以及血管病變(毛細血管擴張)，RRI可預測患者的病死率，但是調整了年齡差異的異常RRI卻不是SSc死亡的預測因素，此研究中伴有高血壓、高尿酸血癥、糖尿病、高脂血癥的患者RRI更高。RRI可能作為SSc的病情評估指標。

7 其他血管

Lescoat等[38]將SSc患者尺動脈阻塞情況進行有序分類(無阻塞，單側阻塞，雙側阻塞)，尺動脈阻塞程度更高的患者三尖瓣反流速度更快，右心房>15 cm2的概率更高，認為部分存在尺動脈阻塞的患者可能存在亞臨床的肺動脈高壓。而多因素分析提示男性、指端潰瘍史，更低的一氧化碳彌散量，更高的改良的Rodnon皮膚評分、ACA陽性與尺動脈阻塞程度相關。有趣的是，此研究發現既往使用過激素與尺動脈阻塞負相關，但因使用激素前未評估尺動脈阻塞情況，激素能否改善SSc患者的血管病變仍需進一步探究。勃起功能障礙可見于SSc患者中，其發生率高達83%，一項研究發現勃起功能評分與腎以及手指相關的血管指標相關，學者認為，雷諾現象引起的海綿狀動脈出現血流量較少是患者出現勃起功能障礙的原因[39]。伴有脊柱鈣質沉著的患者更易出現肢端溶骨癥以及肢端潰瘍，因此學者認為脊柱鈣質沉著的出現可能與血管病變有關[40]。

血管病變在SSc患者中普遍存在，早期血管受累以及少見血管受累等評估欠缺有力證據證實，多數研究樣本量少。血管病變與SSc的病情存在一定聯系，RRI等指標可能作為病情評估指標。長期的血管病變及嚴重血管病變可能促進纖維化形成，引起SSc病情進展，具體作用機制值得進一步探究。