CTRP9、CysC、CRP與冠心病患者冠脈病變的關系及其預測價值

胡亞男 林先和

(安徽醫科大學第一附屬醫院心血管內科，安徽 合肥 230022)

冠心病(CHD)是嚴重影響全球人類健康的心血管疾病之一，在中國由于心血管病而引起的死亡率仍處于上升階段〔1〕。根據CHD的發病特點可分為穩定性CHD和急性冠脈綜合征(ACS)。穩定性CHD大多預后良好，但心肌缺血面積較大時，短期內仍可引起心血管不良事件的發生〔2〕。ACS是CHD中的一種高致死性的急癥，目前由于心血管藥物、溶栓及再灌注治療等的普及應用，ACS的死亡率明顯下降，但是短期內仍有部分患者可能再發心血管不良事件。所以對CHD預后不良的危險因素進行早期識別是具有重大意義的。C1q /腫瘤壞死因子相關蛋白(CTRP)9是一種新近發現的脂肪因子，具有減輕炎癥〔3〕、減弱急性缺血再灌注損傷、舒張血管等作用〔4〕，是心臟的保護因子。胱抑素(Cys)C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的低分子量蛋白，近年來的研究發現其通過調節炎癥反應與動脈粥樣硬化的發生、發展有關。C反應蛋白(CRP)作為代表性的炎性細胞因子，可通過多種生物活性參與動脈硬化的發生與發展〔5〕。本研究旨在探討CTRP9、CysC與CRP與CHD冠脈病變的相關性及其預測價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取自2018年1～10月在蚌埠醫學院第一附屬醫院心內科收治的冠脈造影患者203例，其中159例冠脈造影結果符合CHD的診斷標準(至少一只冠狀動脈管腔狹窄程度>50%)的患者作為病例組，對患者隨訪1年，并根據其1年內有無再發心血管不良事件，將病例組分為預后不良組及預后良好組。另經冠脈造影證實無CHD的44例患者作為對照組。排除標準：①糖尿病；②既往有冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植手術史；③合并有惡性腫瘤；④合并有急性或慢性感染性疾病；⑤合并有結締組織病；⑥合并有急性或慢性肝腎功能不全；⑦合并有慢性阻塞性肺病、血液系統疾病等其他重大疾病。病例組男102例，女57例，平均年齡(63.45±10.69)歲；對照組男24例，女20例，平均年齡(60.41±9.21)歲，兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1隨訪指標 對病例組患者隨訪1年，觀察患者1年后發生心肌梗死、不穩定性心絞痛、心力衰竭及心源性死亡的發生率。

1.2.2各血清指標檢測 受試者靜脈血樣均在入院后24 h內冠脈造影前采集，血樣標本在室溫靜置半小時，3 000 r/min離心10 min，吸取上層清亮血清液，分為2份置于EP管中，放于-80°冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清CTRP9水平，檢驗試劑購于上海江萊生物科技有限公司。用全自動生化儀(羅氏Cobas c701)檢測血清CysC、CRP、TC、TG、LDL和HDL的水平，其中CysC的檢測使用免疫比濁法，CRP的檢測采用免疫速率法。所有操作嚴格按照產品操作說明書進行。

1.2.3冠狀動脈病變嚴重程度評價 CHD組均在首次進行冠脈造影后，采用Gensini評分系統，對每支冠狀動脈的病變程度進行定量評定。第1步：以狹窄程度最嚴重處為標準進行評分，狹窄直徑<25%計1分，狹窄25%～49%計2分，狹窄50%～74%計4分，狹窄75%～89%計8分，狹窄90%～99%計16分，狹窄>99%計32分。第2步：根據不同冠脈分支確定相應系數，左主干(LM)病變×5，左前降支(LAD)病變：近端×2.5、中段×1.5，對角支病變：第一對角支(D1)×1、第二對角支(D2)×0.5，左回旋支(LCX)病變：近端×2.5、遠端×2.5、后降支×1、鈍緣支×1、后側支×0.5，右冠狀動脈(RCA)病變：近、中、遠段和后降支均×1。第3步：根據不同冠脈分支將狹窄得分乘以相應系數，各病變分支得分總和即為患者的冠狀動脈病變狹窄程度的總分。

1.3統計學處理 采用SPSS21.0軟件進行χ2、t檢驗、秩和檢驗、Spearman相關分析、二元Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1病例組和對照組各項檢驗指標比較 病例組CTRP9、HDL水平顯著低于對照組(均P<0.001)，病例組CysC、CRP、TC、TG、LDL水平、Gensini評分顯著高于對照組(P<0.05,P<0.001)。見表1。

2.2病例組Gensini評分與CTRP9、CysC、CRP、TC、TG、HDL及LDL水平的相關分析 Gensini評分與CTRP9呈顯著負相關(r=-0.413，P<0.001)，與CysC(r=0.990，P<0.001)、CRP(r=0.836，P<0.001)、TC(r=0.189，P=0.017)呈顯著正相關，Gensini評分與TG(r=0.001，P=0.992)、HDL(r=-0.015，P=0.848)、LDL(r=0.017，P=0.836)均無顯著相關關系(P>0.05)。

2.3影響Gensini評分的Logistic回歸分析 將Gensini評分作為因變量，CTRP9、CysC、CRP、TC作為自變量，進行線性回歸分析，結果顯示，CTRP9與Gensini評分間存在顯著負相關關系(P<0.05)；CysC、CRP與Gensini評分間存在顯著正相關關系(P<0.05)。見表2。

表1 兩組各指標比較〔M50(P25，P75)〕

表2 影響Gensini評分線性回歸分析

2.4病例組中預后良好及預后不良組間各指標比較 預后不良組CTRP9顯著低于預后良好組，預后不良CysC、CRP、TC、Gensini評分顯著高于預后良好組(均P<0.001)，兩組間年齡、TG、HDL、LDL共4個指標組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.5患者預后影響因素的Logistic回歸分析 將預后是否良好作為因變量，將CTRP9、CysC、CRP、TC、Gensini評分作為自變量，做二元Logistic回歸。結果顯示，CTRP9與預后不良間存在顯著負相關關系，即CTRP9每升高一個單位，該病人屬于預后不良組的概率降低0.034倍(P=0.019)；TC是影響預后不良的獨立危險因素，且TC每升高一個單位，該病人屬于預后不良組的概率升高1.999倍(P<0.05)。見表4。

表3 病例組預后良好與預后不良兩組病人間各指標比較〔M(P25，P75)〕

表4 預后是否良好Logistic回歸分析

2.6隨訪指標 對病例組隨訪1年，1年后發生心肌梗死13例、不穩定性心絞痛23例、心力衰竭17例、心源性死亡1例。

3 討 論

CHD是由于冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血、缺氧或壞死，從而引起一系列臨床癥狀的心臟病。動脈粥樣硬化的危險因素包括年齡、性別、血脂異常、糖尿病、高血壓等，其中脂質代謝異常是最重要的危險因素，TC也是公認的獨立危險因素。國內外研究亦證實了這一點〔6～8〕。Gensini評分系統通過對冠脈病變血管的狹窄程度及病變部位進行綜合評定，能有效評估冠狀動脈的病變程度，Gensini評分越高，提示冠脈病變越嚴重。本研究表明CTRP9、CysC及CRP在CHD患者體內異常表達，與血管病變嚴重程度有關，也與CHD的發生發展相關，可以通過檢測CHD患者的CTRP9、CysC和CRP的水平來評估冠脈病變的狹窄程度，而CTRP9及TC在評估CHD患者再發心血管不良事件中具有一定價值。

CysC由有核細胞合成，由腎小球濾過，幾乎完全被近端腎小管重新吸收〔9〕，通常被認為是評估腎功能的血液參數。腎臟疾病被認為是心血管疾病的一個獨立危險因素,然而，近年來的研究發現，在腎功能正常的CHD患者中，CysC水平與冠狀動脈疾病的嚴重程度有關，并且 CysC可作為心血管事件和死亡風險的一個強有力的預測因子〔10，11〕。有研究表明，CysC通過調控半胱氨酸蛋白酶的活性，參與和調節動脈血管壁細胞外的基質降解，導致血管壁重構，影響了炎癥過程中中性粒細胞的遷移，最終誘發和促進動脈粥樣硬化的發展〔12〕。本研究表示CysC與Gensini評分間存在顯著正相關關系，這和相關研究結果相似〔13～15〕。CRP是心血管疾病中最廣泛研究的炎癥生物標志物，主要產生于肝臟，在動脈粥樣硬化病變的平滑肌細胞中也有表達，并與動脈粥樣硬化形成和斑塊易損性的多個方面有關，包括黏附分子的表達、一氧化氮(NO)的誘導、補體功能的改變和固有纖維蛋白溶解的抑制〔16〕。本研究CHD患者CRP水平與冠脈病變嚴重程度呈正相關，與相關研究結果相似〔17，18〕。

CTRP9與脂聯素結構最為相近，在心臟中表達最多，與脂聯素在血管重建中的保護作用〔19〕相似，CTRP9可通過環磷酸腺苷-蛋白激酶(cCAMP-PK)A通路直接調節血管平滑肌細胞(VSMC)對刺激的增殖和趨化反應，抑制VSMC的增殖，阻止病理性血管重構，預防動脈粥樣硬化和血管成形術后的再狹窄〔20〕。Zheng等〔21〕研究表示，CTRP9可通過脂聯素受體1-磷酸腺苷活化蛋白激酶-蛋白激酶B-內皮型一氧化氮合酶(AdipoR1-AMPK-Akt-eNOS)信號通路增加內皮細胞NO的生成，其舒張血管的作用幾乎是脂聯素的3倍。另外，CTRP還可以減少氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的促炎作用〔22〕，減輕炎癥反應〔3〕，進一步降低炎癥反應對動脈粥樣硬化的促進作用。在CHD患者的多項臨床研究中顯示血清CTRP9水平降低〔23，24〕。