Ⅰ/Ⅱ期食管癌術后局部復發的臨床研究

孫榮剛，劉 銳

我國食管癌診療規范指出，食管癌根治術后，T4a或淋巴結陽性患者，建議術后輔助放療[1]。而一些臨床研究提示，PT1b-3N0M0或PT1b-2N1M0食管癌的術后輔助放療可降低局部復發率，但是改善總生存率爭議較大[2-5]，這可能與較少考慮腫瘤位置與分化程度的影響，篩選高危復發人群不當有關。腫瘤位置與分化程度是Ⅰ/Ⅱ期食管癌的重要預后因素[6-10]，所以AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期系統應該能更好地反映Ⅰ/Ⅱ期食管癌的預后。因此，本文結合該病理分期系統分析Ⅰ/Ⅱ期食管癌術后復發情況及影響因素，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2012年1月至2017年8月揚中市人民醫院胸外科收治的212例Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者資料，以其中的205例為研究對象，隨訪觀察時間截止2019年8月1日。其中男性66.83%(137/205)，女性33.17%(68/205)； 上段7.31%(15/205)， 中段60.49%(124/205)，下段32.20%(66/205)；T分期T1a期12.68%(26/205)，T1b期28.29%(58/205)，T2期23.90%(49/205)，T3期35.12%(72/205)；N分期N0期95.60%(196/205)，N1期4.40%(9/205)；分化程度G1 9.76%(20/205)，G2 69.76%(143/205), G3 20.49%(42/205)；病理分期ⅠA期1.95%(4/205)，ⅠB期38.54%(79/205), ⅡA期34.15%(70/205), ⅡB期25.37%(52/205)；手術方式開胸37.07%(76/205)，腔鏡62.93%(129/205)；術后輔助放療者8.30%(17/205)，術后輔助放化療者1.46%(3/205)，術后輔助化療者2.44%(5/205)，無術后輔助治療者87.80%(180/205) 。納入標準：①術后病理鱗癌；②術后病理分期ⅠA～ⅡB期；③R0切除。剔除標準：①圍手術期死亡患者；②失訪及臨床資料不詳者。共清掃淋巴結2 601枚，陽性淋巴結11枚，淋巴結轉移度0.42%。清掃淋巴結中位數12枚。年齡45～80歲，中位年齡65歲。術后輔助放療劑量45～54 Gy，中位劑量50.4 Gy。術后輔助化療1～4個周期，4周期2例，3周期2例，2周期3例，1周期1例。

1.2 手術方法及術后輔助治療方法

1.2.1 手術采用開胸或胸腔鏡微創兩種手術方式，開胸采用Akiyama或改良Ivor-lewis術式[11]，兩者均行標準的胸腹二野淋巴結清掃。淋巴結清掃范圍：全胸段食管旁+隆突下+左/右支氣管旁淋巴結+雙側胸頂雙側喉返神經旁/氣管旁淋巴結；清掃腹區淋巴結(主要是賁門旁/胃小彎/胃左及腹腔動脈旁血管和胃右血管，并清掃胃周淋巴結)。

1.2.2 術后輔助放療術后4～6周行術后放療，采用三維適形調強放療，放療前體膜固定，16排螺旋CT 5 mm層厚掃描。醫科達PRECISE加速器，Xio計劃系統制作計劃。照射范圍為雙側鎖骨上及上縱隔。臨床靶區(clinical target volume，CTV)包括：上界環狀軟骨，下界隆突下2 cm。范圍包括：雙側鎖骨上區，縱隔1區、2區、4區、7區、8U、吻合口。CTV外放5 mm為計劃靶區(planning target volume，PTV)。PTV照射DT 50.0～50.4 Gy，每周5次，每天1次，每次1.8～2 Gy。評估通過后，經過CT等中心驗證、醫生擺位后開始治療。根據靶區包繞云圖及DVH圖評價計劃，正常器官評估參數：雙肺V5<40%、V20<20%、V30<15%，平均劑量<10 Gy；心臟V30<10%；脊髓最大劑量<40 Gy。

1.2.3 化療由臨床醫師根據術后病理、患者因素(耐受、意愿等)給予放療±化療或單純化療，化療方案如下：紫衫類/氟尿嘧啶聯合鉑類(奈達鉑、順鉑、卡鉑)，化療藥物劑量根據患者體表面積計算得出。化療期間每周復查血常規及肝腎功1次。

1.3 觀察指標及隨訪方法食管癌術后分期、縱隔分區：參考AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期。全組共212例，其中7例失訪，可用于臨床分析205例，隨訪率96.70%。隨訪采用門診復查、電子病歷系統、電話及腫瘤研究所登記生存及死亡記錄。中位隨訪時間33個月。

1.4 統計分析采用SPSS 24.0 統計軟件分析數據。生存率用壽命表法。無復發生存率單因素分析用Kaplan Meier法和Logrank檢驗，多因素分析用COX回歸分析，相關性分析采用Sperman法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床因素與局部復發率關系205例患者，局部復發33例，復發率16.10%。局部復發率隨著T分期、N分期、病理分期升高而升高。中段較下段局部復發率高，而上段最低。G2/3復發率相似，均高于G1患者。腹腔復發5例，復發率2.44%。有術后輔助放療的20例，僅1例復發。見表1。

表1 臨床因素與局部復發率關系 例(%)

2.2 無復發生存率單因素及多因素分析全組1、2、3、4 a無復發生存率分別是90.09%、83.06%、80.50%、77.59%。將性別、腫瘤位置、T分期、N分期、分化程度、病理分期，有無輔助放療納入臨床單因素分析。其中T分期、病理分期是局部復發的影響因素。隨著T分期增加，局部復發率升高，但是T1b與T2差異無統計學意義(χ2=8.434，P=0.038)，見圖1。隨著病理分期升高，局部復發率增加，ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期無復發生存率差異有統計學意義(χ2=9.942，P=0.019)，生存曲線分離良好，見圖2。由此可見，病理分期判斷Ⅰ/Ⅱ期食管癌術后復發規律更加有效。臨床相關性分析提示病理分期與T分期正向強相關(r=0.773,P=0.000)，見表2。并且無復發生存曲線中病理分期更具有代表性，故排除T分期對病理分期影響，COX多因素回歸分析中納入第八版病理分期。N分期、分化程度、腫瘤位置、有無輔助放療、性別變量計算，提示食管癌第八版分期是影響局部復發的獨立預后因素(P=0.004，HR=2.054，95%CI 1.258-3.352)，見表3。

圖1 T分期對無復發生存率影響

圖2 病理分期對無復發生存率影響

表2 臨床因素相關性分析

表3 局部無復發生存率的COX多因素分析

2.3 遠處轉移及死亡情況205例Ⅰ/Ⅱ期食管癌，出現遠處轉移9例，總的遠處轉移率4.39%，全組1、2、3、4 a無轉移生存率分別是98.25%、96.12%、94.27%、92.82%。全組1、2、3、4 a生存率分別是95.37%、87.52%、80.13%、75.81%。全組死亡30例，死于腫瘤29例，1例死于嗜酒。

3 討論

食管癌TNM分期系統每次的更新，代表腫瘤學者認識的深入，具有重要意義[12-14]。AJCC/UICC食管癌八版TNM分期能更精細評估食管癌患者的預后，較第七版分期改動較大，部分亞分期重新調整。例如，由第七版分期中PT2N1M0(ⅡB期)升期為第八版的ⅢA期；T2N0M0G1/中段(ⅡA期)降期為ⅠB期等。鐘皓[14]收集術后328例Ⅱ、Ⅲ期患者，探討了第七版與第八版不同分期系統，帶來的生存預后的不同，ⅡA、ⅡB期第七版VS第八版，5 a生存率分別是68.2%、39.6% VS 58.5%、35.5%。因此有必要根據第八版分期重新歸納總結食管癌的復發風險。

食管癌術后復發和遠處轉移是影響其預后的兩項主要因素，而Ⅰ/Ⅱ期食管癌的術后仍然有較高的局部復發率[15-17]。本研究提示隨著術后病理分期的升高，局部復發率隨之升高，ⅡA、ⅡB期食管癌術后復發率分別為18.6%、25.0%。回顧文獻，宋振焱[18]報道(第七版)Ⅱ期食管癌術后復發率為56.1%。張冬坤、原鵬[19-20]報道(第六版)食管癌術后ⅡA期患者復發率55.6%～84.2%。本研究復發率低于上述報道，分析原因如下：①入組患者含有近2 a病例，觀察時間短，造成復發率下降；②分期系統中亞分期的調整，局部復發率隨之變化；③手術觀念的更新，例如淋巴結清掃的重要性得到共識[21]，降低了術后復發率；④輔助治療手段的加入，本組20例接受輔助放療患者僅1例復發。由此可見，Ⅱ期食管癌術后患者仍然有較高的局部復發率，該患者群體可能需要術后常規輔助放療，建議開展Ⅱ期食管癌術后輔助放療的隨機對照研究。同時本研究發現Ⅰ/Ⅱ期食管癌的腹腔復發率較低，總復發率2.4%，而既往研究也提示Ⅰ/Ⅱ期食管癌術后腹腔轉移率不足5.0%[22-23]。那么，即使Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者做術后輔助放療，靶區也不建議預防照射腹腔，這樣會大幅度降低放療的毒性反應，提高術后輔助放療完成率，進而可能會轉換成生存獲益。這也提示Ⅰ/Ⅱ期食管癌的術后輔助放療的靶區設計應該與局部晚期不同。

Xiao等[24](第六版)證實術后放療降低局部復發率并提高ⅡB～Ⅲ期患者生存率，但未能改善ⅡA期(pT2-3N0M0)患者生存率。該項研究成為指導臨床實踐的重要文獻。而部分學者認為術后輔助放療可能也會提高早期食管癌的生存率，隨后pT2-3N0M0患者也成為食管癌術后輔助放療的研究重點。沈文斌[25]報道(第七版)Ⅱ期食管癌單純術后3 a復發率為52.3%，給予術后輔助放化療、輔助放療復發率分別下降為22.7%、37.9%。楊勁松[26-27]報道pT2-3N0M0患者接受術后輔助放療改善預后，但無統計學差異，而分層分析pT3N0M0患者，發現術后放療與單一手術相比顯著降低了復發率，提高了5 a生存率。李騰[28]報道術后放療可明顯降低pT2-3N0M0縱隔淋巴結的轉移率，并且能改善pT3N0M0期術后的無進展生存率。朱多杰[29]報道pT3N0M患者5 a生存率，單純手術是56.6%，術后輔助放化療是78.1%，術后輔助放療是78.6%，差異顯著。本研究提示，雖然T分期是局部復發的影響因素，但T分期中T1b及T2無復發生存曲線重合，而T3分離明顯，而病理各個分期的生存曲線分離良好，進一步COX多因素分析提示病理分期是無復發生存的獨立預后因素(χ2=9.942，P=0.019)，對于局部復發風險預測性更好。新版分期加入腫瘤位置、分化程度預后因素之外，綜合考慮了其他臨床因素的影響，例如，pT2N0M0和pT3N0M0患者人群中包含了ⅠB、ⅡA、ⅡB期3個預后不同的病理亞分期。結合本研究，作者認為應該根據病理分期才能精細的篩選出早期食管癌術后復發的高危人群，這樣可以解釋上述臨床研究無法明確早期食管癌術后輔助的作用，可能是因為篩選復發高危人群不準確。因此建議，關于術后輔助放療的臨床研究應該以第八版病理分期為入組條件。

綜上所述，部分Ⅰ/Ⅱ期早期食管癌仍有較高的復發風險，Ⅱ期應該常規給予術后輔助放療，輔助放療不需要常規預防照射腹腔，應開展前瞻性隨機對照試驗。AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期是Ⅰ/Ⅱ期食管癌術后局部復發的獨立預后因素，考慮臨床預后因素完整，根據病理分期篩選Ⅰ/Ⅱ期食管癌術后復發的高危人群更為合適。