疏肝法治療青光眼的療效性及安全性meta 分析

楊稀瑞，王繼雪，董霏雪，孫河

青光眼作為一種嚴重的致盲性眼部疾病，以視野缺損和視神經萎縮為特征性表現[1]。據世界衛生組織統計[2]，截止到2020 年全球青光眼的發病率達到2.86%。中國原發性青光眼患者約占青光眼患者總數的2.1%。因此，青光眼的防治工作已成為全球性的公共衛生難題。Foxton 等[3]研究證明，通過阻斷青光眼中與視神網膜神經節細胞（retinal ganglion cell，RGCs）丟失相關的危險因素，是減少RGCs 變性及促進視神經存活的一種有效手段。臨床治療多以營養視神經、降低眼內壓、改善氧化應激反應等對癥治療為主。

中醫學對本病的認識最早可追溯到《神農本草經》[4]，經過歷代醫家長期的臨床經驗總結并得以完善。唐·王燾《外臺秘要》[5]云：“若有人苦患眼漸膜膜，狀如青盲相似，……如瞳子翳綠色者，名曰綠翳青盲”，提出“是病為虛風所作，肝失所養，不能濡養于目”。唐·孫思邈《銀海精微》[6]云：“此癥肝血衰，膽腎二經虛也”。由此可知，青光眼的發生、發展與肝之氣血失常密切相關，治療上以疏肝通竅為主。因此，本文旨在通過以疏肝法作為主要干預措施治療青光眼，進行系統評價及meta 分析，以期為臨床治療青光眼提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wang Fang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library 等中英文數據庫。語種為中、英文，不限制發行狀態及類型。檢索時限為2010年7 月—2020 年5 月；選取以疏肝法治療青光眼的隨機對照研究。主題詞及自由詞包括：“青光眼”“綠內障”“疏肝”“glaucoma”“glaucomtous”。上述操作由兩名研究者（楊稀瑞、王繼雪）獨立完成。盡量保證檢索文獻結果的全面性，以防漏檢。

1.2 納入標準

（1）研究對象：臨床診斷為青光眼患者，其中西醫診斷標準參照《我國原發性青光眼診斷和治療專家共識》[7]，中醫診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》《中醫眼科學》[8]；（2）干預措施：觀察組以常規營養神經的西藥（如甲鈷胺、維生素B1 等）+中醫辨證疏肝法化裁方劑為主，對照組為常規西藥營養眼部神經降低眼壓等治療為主（劑量及療程不限）；（3）研究類型：中醫辨證以疏肝法治療青光眼的臨床隨機對照試驗（clinical randomized controlled trial,RCTs）；（4）結局指標：主要包括總有效率、視野變化情況、眼壓變化水平、中醫證候評分，參照《中醫病證療效標準》制定[9]。

1.3 排除標準

（1）排除個案報道、綜述及未有對照組的臨床實驗研究；（2）排除使用針灸及其他物理療法治療青光眼的臨床報道；（3）排除患有嚴重青光眼并發癥，如出血性或増殖性黃斑病變、葡萄膜炎、高血壓性視網膜病變、視網膜動靜脈阻塞、視網膜脫離、白內障、屈光間質混濁影響視野檢查者等病例的文獻報道；（4）無法獲取有效結局指標的文獻報道。

1.4 數據提取

由2 名研究者（楊稀瑞、王繼雪）對文章進行初篩，剔除重復文獻。進一步通過題目和摘要獲取符合納入標準的文獻，對不確定的文獻進行全文審查，并由第三人（孫河）進行討論。通過建立Excel 標準化表格對數據進行提取，所提取的數據包括第一作者姓名、發表年份、樣本例數、平均年齡、干預及對照措施、主要結局指標、不良反應等。

1.5 偏倚風險評價

所納入文獻的質量評價及資料的提取均嚴格按照Cochrane 協作網提供的RCTs 偏倚風險工具進行評估[10]。該工具主要包括選擇偏倚、執行偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報告偏倚等，每個條目的評價結果依次分為“高風險”“低風險”“不清楚”3 個等級。

1.6 統計學分析

所有收集的數據均使用Stata15.1 軟件進行統計學處理。二分類變量采用比值比（odds ratio,OR），連續變量采集均數標準差（standard mean difference,SMD），統計均采用隨機效應模型，以95%可信區間（CI）表示。異質性采用I2>75%表示具有顯著的異質性，以P＜0.05，為差異具有統計學意義[11]。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

根據檢索策略初步檢索129 篇文獻，剔除重復發表、綜述、不能提供有效數據的文獻后，最終共納入9 篇文獻，其來源均為中國（圖1）。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入9 篇文獻，合計787 例青光眼患者，其中觀察組390 例，對照組397 例。觀察組以疏肝類中藥聯合西藥為主，對照組為西藥治療（表1）。

2.3 納入文獻質量評價

納入9 篇文獻的基線指標基本一致，隨機分配方法選擇尚不明確，未提及分配隱藏及盲法，所納入研究的主要結局指標均與預期報道相一致，未出現選擇性文獻，納入文獻不存在其他偏倚風險（表2）。

2.4 研究結果

2.4.1 總有效率 共8 篇文獻[12-18，20]以有效率作為主要結局指標，包括707 例患者，各研究間具有異質性（P＜0.05，I2=0%），故采用隨機效應模型。meta 分析結果示，疏肝法治療青光眼的總有效率與單純的西醫組比較，差異具有統計學意義[OR=1.32，95%CI（1.09，1.60）；I2=0%，P＜0.05，Z=2.8]（圖2）。對納入的研究總有效率作發表偏倚分析，漏斗圖中所納入的文獻研究，兩側散點基本對稱，但并不排除發表偏倚（圖3）。

圖2 疏肝法治療青光眼meta 分析總有效率森林圖

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻質量評分情況

圖3 疏肝法治療青光眼meta 分析總有效率漏斗圖

2.4.2 眼壓 共4 篇文獻[16-19]以眼壓作為結局指標，包括434 例患者，各研究間具有異質性（P＜0.01，I2=93%）,故采用隨機效應模型。meta 分析結果示，疏肝法治療青光眼在降低眼壓方面與單純的西醫組比較，差異具有統計學意義[SMD=-1.24，95%CI（-2.05，-0.43）；I2=93%，P＜0.01，Z=2.99]（圖4）。

圖4 疏肝法治療青光眼meta 分析眼壓森林圖

2.4.3 視野 共3 篇文獻[13，18-19]以視野作為結局指標，包括192 例患者，各研究間具有異質性（P＜0.01，I2=85.5%），故采用隨機效應模型。合并結果分析示：疏肝法治療青光眼在改善患者視野缺損度方面與單純的西醫組比較，差異具有統計學意義[SMD=-0.60，95%CI（-1.39，0.19）;I2=85.5%，P＜0.01，Z=1.49]（圖5）。

2.4.4 中醫證候評分 共2 篇文獻[13，19]以中醫證候評分為結局指標，包括120 例患者，各研究間具有異質性（P＜0.01，I2=98.8%），故采用隨機效應模型。meta分析結果示，疏肝法治療青光眼在改善患者中醫證候評分方面與單純的西醫組比較，差異具有統計學意義[SMD=0.47，95%CI（-3.96,4.91）；I2=98.8%，P＜0.01，Z=0.21]（圖6）。

圖5 疏肝法治療青光眼平均視野缺損meta 分析森林圖

圖6 疏肝法治療青光眼meta 分析中醫證候評分森林圖

2.4.5 不良反應 納入研究中8 篇RCTs[12-15，17-20]未報道不良反應，1 篇RCT[16]報道了研究過程中兩組均出現了過敏、食欲不振、惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀。但由于文獻研究中2 組均使用西藥治療，故不能明確其不良反應是否是由中藥干預造成的。仍需進一步研究疏肝法中醫藥治療的安全性。

2.4.6 敏感性分析 通過meta 分析發現疏肝法治療青光眼其眼壓變化水平異質性偏大（I2=93%），采用Stata15.1 軟件進行敏感性分析，結果顯示：治療前后無本質性變化，證明本meta 分析結果可信（圖7）。

3 討論

青光眼是以視神經損害及視野缺損為主的不可逆致盲性眼病[21]。西醫治療本病多以降眼壓及營養神經藥物為主[22]本研究納入文獻對照組常規使用甲鈷胺片、維生素B1、B12 以營養眼部神經，或局部應用前列腺素、噻嗎心胺用于降低眼壓的治療。中醫藥治療青光眼具有降低和穩定眼壓、保護視功能、改善患者中醫癥候表現的特色與優勢。導師孫河教授自上世紀90 年代開始對青光眼視神經保護進行研究，經過30 余年研究，基于中醫基礎理論結合臨床經驗，逐漸形成治療青光眼獨到的“理-法-方-藥”體系。前期研究基礎建立大鼠肝郁型青光眼模型，通竅明目Ⅳ號能夠激活Jak-Stat3 信號通路，上調Bcl-xl，有效保護高眼壓狀態下的視神經，改善RGCs 生存微環境，減輕RGCs 凋亡。此外，本方可有效減少慢性高眼壓后NO，GLU 含量，阻止RGCs 凋亡，增強視網膜抗凋亡基因Bcl-xl 及BDNF 表達，保護視神經。隨著中醫對青光眼基礎研究的不斷深入，中醫藥治療本病日益受到關注，并取得了較好的臨床療效[23-25]。《審視瑤函·內外二障論》[26]中記載：“眼乃五臟六腑之精華，上注于目而為明，久病生郁，久郁生病，”指出臟腑精氣皆上注于目，營養目系；目為肝竅，肝性喜條達而惡抑郁，氣機調暢，肝之精血可上濡于目，故“視萬物”。說明肝腑之精氣與目的關系由為密切。諸多醫家認為青光眼的病機多為肝失疏泄，肝氣郁結，氣郁無力推動血行，肝之精血無法上注于目，目系失濡養，或肝郁日久，化火上逆，肝火熾盛，為肝郁證加重的表現。周敬林[27]基于數據挖掘對青光眼的辨證分析結果表明，青光眼患者證型分布以肝氣郁滯、肝腎陰虛為主，其中肝郁者約占83.9%。孫河在臨床中納入265 例原發性青光眼患者，以體質學說為切入點認為肝郁體質是青光眼人群的主流體質[28]。因此，以疏肝法為主要治則，治療原發性青光眼具有重要的臨床意義。

本研究主要從眼壓、視野、中醫癥候評分3 個方面進行全面評價疏肝法治療青光眼療效的有效性及安全性，以期為原發性青光眼的治療提供依據。本系研究分析結果顯示，與對照組相比，中醫辨證施治以疏肝法為治則治療原發性青光眼的總有效率[OR=1.32，95%CI（1.09，1.60）；I2=0%，P＜0.05，Z=2.8]優于對照組；對所納入文獻進行視野及中醫證侯評分的meta分析，結果顯示，治療組在視野變化水平[SMD=-0.60，95%CI（-1.39，0.19）;I2=85.5%，P＜0.01，Z=1.49]，中醫證候評分方面[SMD=0.47，95%CI（-3.96,4.91）；I2=98.8%，P＜0.01，Z=0.21]均優于對照組。其研究結果表明，疏肝法對治療青光眼在改善視野、眼壓及中醫證侯均有效，且兩組均未出現嚴重不良反應。

病理學性眼壓升高以及較大的眼壓波動是青光眼發生發展的主要危險因素。因此，降低眼壓和控制眼壓保持穩定水平，對改善視野缺損和保護視神經方面意義重大，且關乎患者生活質量[29]。對所納入研究患者的眼壓變化進行meta 分析，治療組在眼壓變化水平[SMD=-1.24，95%CI（-2.05，-0.43）；I2=93%，P＜0.01，Z=2.99]優于對照組。由于其結果具有較高的異質性，因此基于Stata 軟件對眼壓變化進行敏感性分析，探討異質性過大的主要原因，對蔡蕭君2017[16]、楊芳2016[17]、郭繼援2015[18]、李欣2015[19]進行依次排除，發現異質性降低，進一步對異質性來源的進行分析，未發現與樣本量例數、發表年份、疾病療程、不良反應等呈相關性。因此，推斷異質性產生的原因可能是以疏肝法為主的藥物組成不同、與治療過程中劑量不統一、用藥療程及個人生活習慣等有關。依次排除4 篇文獻后，研究結果與本系統評價結果一致，證實疏肝法在治療青光眼方面可有效降低患者眼壓水平。

綜上所述，現有證據表明，與常規治療相比，以疏肝法為主要治則治療青光眼具有更好療效，且未有研究報道出嚴重的不良反應。但仍存在一些不足之處：（1）所納文獻的方法學質量不高；（2）觀察組干預措施雖為西藥常規基礎治療，然各文獻所選擇的藥物不同，無法通過亞組分析進一步驗證其可靠性；（3）在評價臨床療效指標中，雖然所納文獻皆參照公認的療效評判標準，但存在較強的主觀性，缺乏客觀性，導致研究結果出現發表偏倚；為進一步客觀驗證疏肝法治療青光眼的臨床療效，在今后的研究中需要繼續擴大對樣本量的采集，選用多中心協作性方法，嚴格按照Cochrane 協作網制定的RCTs 試驗要求，設計出更加合理的隨機對照研究計劃，并對疏肝法治療青光眼的療效及安全性做進一步的研究，為治療本病及循證醫學提供更加確切的科學依據。