腹腔鏡下膽囊癌根治性切除術(shù)研究現(xiàn)狀

陳益臻，徐有耀，張宇華

（中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 杭州 310022）

作為膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）約占膽道系統(tǒng)腫瘤的80%～85%，其惡性程度高，對(duì)放化療不敏感，預(yù)后極差，5 年總生存率僅為5%[1]。根治性切除術(shù)是唯一可能治愈GBC的方法[2]。與腹腔鏡手術(shù)治療胃癌[3-4]、肝癌[5]相比，腹腔鏡根治性膽囊切除術(shù)（laparoscopic radical cholecystectomy，LRC）治療GBC目前仍處于探索、發(fā)展階段。自2008年Cho等[6]首次報(bào)道LRC的可行性后，越來(lái)越多的肝膽外科中心開始嘗試LRC，即使是T4期膽囊癌，也有全腹腔鏡下切除的報(bào)道[7]。但是LRC存在不少爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外指南意見不一[2，8]，爭(zhēng)議焦點(diǎn)主要集中在以下幾方面：（1）腹腔鏡能否應(yīng)用于不同分期的膽囊癌？（2）LRC在預(yù)后方面與開腹手術(shù)有無(wú)差別？（3）腹腔鏡下根治性切除術(shù)能否達(dá)到R0 切除？（4）腹腔鏡手術(shù)是否會(huì)增加Trocar種植？

我們系統(tǒng)回顧國(guó)內(nèi)外截止至2020 年1 月LRC的臨床研究，探討上述爭(zhēng)議點(diǎn)。在CNKI、萬(wàn)方、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中以“膽囊癌”“腹腔鏡”“根治性切除”為關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。按照?qǐng)D1 對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選后，采用加權(quán)平均（WA）方法對(duì)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：WA=（w1x1+w2x2+…+wnxn）/（w1+w2+…+wn）。其中w是相關(guān)報(bào)道中的病例數(shù)，x是文章中提供或者筆者統(tǒng)計(jì)后計(jì)算的平均值[9-10]。共篩選出21 篇有關(guān)LRC的臨床研究[6-7，11-29]，其中國(guó)內(nèi)研究11篇，國(guó)外研究10篇，總病例數(shù)399例（見表1）。

圖1 LRC文獻(xiàn)篩選流程圖

1 LRC研究現(xiàn)狀

早期腹腔鏡主要應(yīng)用于膽囊癌根治術(shù)的術(shù)前探查，可避免不必要的開腹手術(shù)[2]。隨著微創(chuàng)技術(shù)在外科領(lǐng)域日益成熟，腹腔鏡在膽囊癌切除術(shù)中的使用也逐漸增多。2008年Cho等[6]首次報(bào)道3例術(shù)前懷疑膽囊癌的T2期患者行LRC，實(shí)現(xiàn)清掃膽總管周圍淋巴結(jié)、切除膽囊床與肝臟交界約2 cm的肝組織、R0切除率100%，淋巴結(jié)均陰性，認(rèn)為L(zhǎng)RC對(duì)于有選擇的T2期膽囊癌患者是一個(gè)有效的治療手段。1年后，中國(guó)大陸第一篇LRC的報(bào)道順利完成1例T2期，2例T3期，1例T4期膽囊癌患者[7]。其中1例行膽囊床電凝灼燒，3例行肝臟楔形切除，4例均行肝門部及十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃術(shù)并切除了Trocar周圍2 cm皮膚及深部組織，均無(wú)圍術(shù)期并發(fā)癥及死亡。隨著腹腔鏡肝切除、淋巴結(jié)清掃及消化道重建技術(shù)的成熟，腹腔鏡根治性膽囊切除術(shù)越來(lái)越被肝膽外科所接受。2015年以后，LRC系列的病例報(bào)道逐漸增加，LRC在全球發(fā)展迅速（圖2），2015 年至2020 年的文獻(xiàn)報(bào)道量是2008年至2014年總和的6倍，2015年至2020年的病例數(shù)是2008年至2014年總和的38.9倍。盡管文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)不能完全代表每年真實(shí)的LRC開展量，但可以顯示LRC在近幾年期間內(nèi)已成為肝膽外科醫(yī)師關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)，越來(lái)越多的微創(chuàng)肝膽中心開始嘗試此類手術(shù)。

2 LRC的可行性

腹腔鏡胃癌根治術(shù)[30]、復(fù)雜的肝臟和膽道手術(shù)[31]、胰十二指腸切除術(shù)[32]的成功開展和普及，為L(zhǎng)RC提供了有力的技術(shù)支持和經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備。T2期成為L(zhǎng)RC最常開展的分期，而T4期僅6例（表1），從數(shù)據(jù)上目前Tis～T4 期膽囊癌均有腹腔鏡成功開展的報(bào)道，從技術(shù)角度來(lái)講，對(duì)于Tis～T4期的膽囊癌行腹腔鏡根治性切除術(shù)是可行的，且相較于開腹手術(shù)恢復(fù)快，并發(fā)癥少[7，21，25]。就筆者所在團(tuán)隊(duì)的腹腔鏡根治膽囊癌經(jīng)驗(yàn)而言，LRC的開展過(guò)程中，必須注意以下幾點(diǎn)：（1）保持切除過(guò)程中膽囊的完整性。這在技術(shù)上已不再是難點(diǎn)，關(guān)鍵是主刀醫(yī)師在術(shù)中要有這個(gè)意識(shí)，特別是術(shù)前診斷并不明確，但不能排除膽囊癌的患者，手術(shù)切除過(guò)程中要避免膽囊破裂。筆者相信，只要手術(shù)醫(yī)師術(shù)中謹(jǐn)慎操作，保持膽囊完整應(yīng)該不難。（2）合理的肝臟切除范圍。LRC最常見的肝切除類型是肝臟S4b段和S5段切除術(shù)（表1），此類手術(shù)在腹腔鏡肝切除術(shù)中已常規(guī)開展，安全性及可行性已被驗(yàn)證[33-34]。本文加權(quán)平均數(shù)據(jù)顯示LRC的平均手術(shù)時(shí)間212.5 min，平均失血量225.3 mL（表1），均顯示出不劣于同期開腹下膽囊癌根治性手術(shù)[16，19-21，24，26-27]，技術(shù)上的問(wèn)題似乎不再是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。（3）充分的淋巴結(jié)清掃。膽囊癌根治術(shù)中，淋巴結(jié)清掃技術(shù)要求高。暴露最差的是13a、12p和8p，只有進(jìn)行充分Kocher切口的游離，找到胰腺背面實(shí)質(zhì)外的準(zhǔn)確間隙，才能徹底清掃以上淋巴結(jié)。腹腔鏡可以從13組自下而上，在肝十二指腸韌帶和肝總動(dòng)脈后方完整切除12p和8p，整個(gè)手術(shù)前區(qū)域位于胰頭，肝十二指腸韌帶后方，腔鏡在這個(gè)區(qū)域操作，反而較開腹顯露更好，操作更精細(xì)。盡管如此，T3～T4期的LRC充滿挑戰(zhàn)，需完成肝臟切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃甚至消化道重建，切除范圍大，存在較大風(fēng)險(xiǎn)。在學(xué)習(xí)曲線初期，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇合適的病例，以保證手術(shù)的安全性及足夠的肝臟切緣。筆者建議有條件的醫(yī)療中心可積極開展Tis～T2期膽囊癌腹腔鏡根治術(shù)，逐漸過(guò)渡到挑戰(zhàn)難度高的T3～T4期膽囊癌。

表1 納入文獻(xiàn)及其LRC術(shù)中相關(guān)情況

圖2 篩選出的有關(guān)LRC的臨床研究統(tǒng)計(jì)

3 圍術(shù)期安全性

現(xiàn)階段，在成熟的腔鏡中心，腹腔鏡下肝切除術(shù)，徹底的淋巴結(jié)清掃，膽管切除重建術(shù)已經(jīng)是成熟的技術(shù)，圍手術(shù)期并發(fā)癥率和病死率可控。本文統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示并發(fā)癥率11.7%，膽漏成為最常見術(shù)后并發(fā)癥（4.4%），住院期間病死率0.2%，Clavien-Dindo≥3 并發(fā)癥占2.1%，再次手術(shù)率0.3%（表2），與同期開腹膽囊癌根治性切除術(shù)相比，LRC術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20-21]。術(shù)后平均住院時(shí)間為7.3 d（WA），在同期與開腹治療膽囊癌的對(duì)比中，LRC住院時(shí)間明顯減短[16，19-21，26-27]，炎癥反應(yīng)輕微[28]，術(shù)后恢復(fù)快可以加快患者接受輔助治療[35]，從而可能改善患者的預(yù)后。就本綜述的數(shù)據(jù)顯示LRC在圍手術(shù)期是安全可靠的，但是筆者認(rèn)為這些數(shù)據(jù)存在一定的選擇偏倚。目前報(bào)道的以回顧性的病例分析為主，且多為大型肝膽中心的系列報(bào)道，也不排除報(bào)道的病例選擇過(guò)程中作者可能存在主觀的選擇偏倚。但是不可否認(rèn)，以目前國(guó)內(nèi)腔鏡外科發(fā)展的綜合數(shù)據(jù)能說(shuō)明LRC在有選擇的中心、合適的病例中是安全的。

4 腫瘤學(xué)結(jié)果

R0 切除是患者長(zhǎng)期存活的基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)R0 切除是LRC的核心要求，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示LRC的R0切除為92.2%（表3），提示相較于開腹，腹腔鏡在膽囊癌根治性切除術(shù)中也可達(dá)到較好的R0切除[26-27]。充分的淋巴結(jié)清掃在R0切除中非常重要，LRC淋巴結(jié)清掃平均數(shù)目為7.5枚（WA）（表3），多篇報(bào)道[15，19，21，26]提示腹腔鏡與同期開展的開腹手術(shù)所獲取的淋巴結(jié)數(shù)目無(wú)明顯差異，腹腔鏡也可以實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的淋巴結(jié)清掃效果。

表2 LRC術(shù)后情況

擔(dān)心切口種植是LRC關(guān)注的核心焦點(diǎn)。我們統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示LRC術(shù)后Trocar種植率為1.3%（表3），遠(yuǎn)低于早期行腹腔鏡意外膽囊癌切除術(shù)的Trocar種植率（10%～18%）[36-37]。在初期行LRC時(shí)，膽囊標(biāo)本取出往往采用抓鉗經(jīng)Trocar孔拽出，不僅導(dǎo)致腫瘤與切口直接接觸，在抓取過(guò)程中還存在膽囊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。開腹膽囊癌根治性手術(shù)也存在一定的切口種植轉(zhuǎn)移的概率，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)可以證明術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估、術(shù)中精細(xì)操作、避免膽囊破裂、使用標(biāo)本袋及關(guān)腹前蒸餾水徹底沖洗腹腔，相較開腹，LRC并不會(huì)增加Trocar種植[16，19-21，26-27]。

本文納入文獻(xiàn)中T2 期及以下的病例占80%左右，不同T分期的膽囊癌預(yù)后不一致，因此進(jìn)行分期下預(yù)后的匯總（表4）。T2期病例占一半，綜合后的T2 期生存率（1 年、3 年、5 年生存率分別為94.1%、89.5%、60.9%）在數(shù)值上可觀。26例T2期膽囊癌行LRC患者與同期18 例開腹患者的對(duì)比，兩組生存期無(wú)差異[19]。另一項(xiàng)術(shù)前懷疑為T2 期膽囊癌的報(bào)道，行LRC后隨訪37 個(gè)月，無(wú)一例患者復(fù)發(fā)，對(duì)比同期的開腹手術(shù)，腹腔鏡下膽囊癌根治術(shù)的T2期患者生存期更有優(yōu)勢(shì)[16]。對(duì)于術(shù)前診斷為T2期的膽囊癌，腹腔鏡根治性切除術(shù)是安全有效的，能獲得不劣于開腹的腫瘤學(xué)效果。在41例LRC和61例開腹治療膽囊癌研究中，腹腔鏡組的Tis、T1b、T2和T3亞組5年存活率分別為100%、75.0%、48.1%和12.5%，開腹組4 個(gè)亞組5 年存活率分別為100%、87.5%、64.7%和16.0%，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步證明了LRC可達(dá)到與開腹入路相同的預(yù)后療效[26]，腹腔鏡下T3期的預(yù)后療效也被逐漸證明，更有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提示LRC下T3期的1年總體生存期相較于開腹手術(shù)有所提高[27]。這得益于腹腔鏡清晰的視覺，使外科醫(yī)師可以看到放大的解剖結(jié)構(gòu)，有助于精細(xì)的手術(shù)操作，減少術(shù)中出血，方便淋巴結(jié)的清掃，在有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師手中可以使患者獲得更好的預(yù)后，當(dāng)然這也是術(shù)前精心挑選的病例。T4 期患者僅6 例，數(shù)據(jù)量過(guò)少，無(wú)法得出相關(guān)預(yù)后的結(jié)論。因此本文數(shù)據(jù)提示Tis～T2期膽囊癌患者可成為腹腔鏡適應(yīng)證。最新的一項(xiàng)研究腹腔鏡治療早期膽囊癌的Meta分析納入了613例腹腔鏡手術(shù)及455例開腹手術(shù)[38]，也顯示了相似的結(jié)果。T3期的預(yù)后正在被逐漸驗(yàn)證，而T4期由于手術(shù)病例較少，相關(guān)腫瘤學(xué)效果尚不清楚，隨著腹腔鏡膽囊根治性切除術(shù)的推廣，T3～T4期的安全性及預(yù)后效果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

表3 LRC術(shù)后病理

5 小結(jié)與展望

LRC經(jīng)過(guò)十余年的發(fā)展，圍手術(shù)期安全性已基本能保證，腫瘤學(xué)效果逐步驗(yàn)證中。本文的數(shù)據(jù)在一定程度上可以證明，在合適的醫(yī)學(xué)中心、合適的外科醫(yī)師、合適的病例前提下，LRC是安全可行的。相較于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，LRC創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，在圍手術(shù)期及預(yù)后方面已展示出不劣于、甚至優(yōu)于開腹膽囊癌根治術(shù)的效果，也有利于患者盡早接受全身治療。盡管如此，筆者認(rèn)為仍需要多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，特別是對(duì)LRC的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行更客觀全面的評(píng)價(jià)。現(xiàn)階段，筆者推薦對(duì)Tis～T2 期的膽囊癌患者行腹腔鏡手術(shù)，而T3～T4期膽囊癌應(yīng)在具備成熟的腹腔鏡復(fù)雜肝膽胰手術(shù)能力的醫(yī)師操作下謹(jǐn)慎開展。

表4 不同分期膽囊癌LRC的預(yù)后情況