中藥新藥傳承發展與創新之路

劉建勛，李艷英，付志明

1.中國中醫科學院 西苑醫院 基礎醫學研究所/北京市中藥藥理重點實驗室，北京 100091；2.北京盈科瑞創新醫藥股份有限公司，北京 102200

中藥是中醫用于治療疾病、挽救生命的重要載體，是經驗的總結和智慧的結晶，是中華民族的寶貴財富。隨著時代的發展，中藥的應用形式也在不斷地發展和變化，從古代人們上山采藥，直接使用或經過簡單的處理用來治療疾病，到傳統劑型散劑、湯劑、膏劑、丸劑等的出現，進而發展到近現代的片劑、注射劑、顆粒劑、膠囊劑、凝膠劑等更加完備的劑型種類，給患者帶來了極大的便利。中藥的快速發展離不開政府部門的大力支持，《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)、《藥品注冊管理辦法》等法律法規的不斷完善，讓中藥研制有法可依、有章可循，促進了中藥事業的發展。本文通過梳理中國中藥新藥研究政策法規及技術要求的發展變化，歸納總結中藥新藥研發思路，以供同道參考。

1 政策法規的發展變化

在我國，最早關于藥品注冊審批的法規是1963年頒布的《關于藥政管理的若干規定》，其對藥品的定義、審批注冊程序、臨床研究、生產審批和審批藥品的范圍均有明確規定。隨著改革開放的深入，我國藥品政策法規也迎來重大轉折。1984年9月20日，我國第一部有關藥品的法規《中華人民共和國藥品管理法》誕生，標志著我國藥品管理進入一個嶄新的時代。1985年，衛生部相繼頒布實施了《新藥審批辦法》和《新生物制品審批辦法》，隨后又進行了多次的修訂和補充完善。1995年重新修訂《新藥審批辦法》，結束了新藥由地方審批的歷史，從此我國新藥審批開始采用全國統一的法律法規進行管理。

2001年，新的《藥品管理法》正式頒布實施。2002年，國家藥品監督管理局發布并實施了《藥品注冊管理辦法(試行)》，第一次明確提出了藥品注冊的概念，標志著我國藥品注冊政策進入統一完善階段。2005年對試行的《藥品注冊管理辦法》進行修訂。但由于當時中藥新藥申報數量激增、技術資料失實，藥品注冊管理出現嚴重問題，為此，2007年又對《藥品注冊管理辦法》進行修訂，形成了《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)。為更好地實施該《藥品注冊管理辦法》，原國家食品藥品監督管理局頒布實施了《藥品注冊管理辦法》一系列配套政策法規，如《中藥注冊管理補充規定》《新藥注冊特殊審批管理規定》《藥品注冊現場核查規定》等。這些法規的導向性十分明確，即鼓勵創新，遏制低水平重復，倡導“新、優、同、實”。“新”就是新藥的療效要新，“優”就是改劑型要體現臨床應用優勢，“同”就是仿制藥要與被仿品種同，“實”就是申報資料要真實。同時，不再對中藥改劑型品種發放新藥證書。

2015年國務院發布了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號)[1]，從此掀開了藥品審評審批改革的序幕。同年，原國家食品藥品監督管理總局發布《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》(2015年第230號)等相關文件。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳又發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字〔2017〕42號)。同時對《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》進行修訂。新版《藥品管理法》已于2019年12月1日施行，新修訂的《藥品注冊管理辦法》經多次面向社會征求意見，也已于2020年7月1日起正式施行。從最新版《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》中可以看出，這次修訂注重藥品質量、關注藥品安全及公眾健康，不但將引導藥品研發和創新方向的很多新制度寫入法規條款，同時也對審評審批程序進行了相應的優化。強調鼓勵創新，并以“臨床價值”為導向，鼓勵行業進行新藥研究，明確鼓勵五大領域的藥品研發創新，即嚴重危及生命疾病藥品、罕見病治療藥品、兒童用藥和臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病藥品。這五大類藥品均屬于尚未滿足臨床需求的疾病治療領域，也是研發創新投入高、風險高的領域；并對臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥等予以優先審評審批，以加快審評和急需藥品上市。為加快建立符合中醫藥特點的中藥開發技術標準體系，推動中藥新藥的科學有序研發，近兩年又相繼起草和發布了一系列新藥研究相關技術指導原則。新的《藥品注冊管理辦法》中藥注冊分類將“古代經典名方中藥復方制劑”單獨列出，可見對經典名方的重視。

《藥品注冊管理辦法》雖經歷次修訂，但對藥品安全性、有效性、質量可控性的要求一直未變，要求申請人提供真實、充分、可靠的數據、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性。

2 中藥新藥研發現狀

2015—2020年，中藥新藥獲批的數量為個位數，尤其是從2016年開始，每年僅1～4個品種獲批(圖1)。中藥新藥獲批數量過少，長期會對中藥產業的發展帶來不利影響，因此，亟需調整有關政策。國家近年來陸續出臺的鼓勵中醫藥傳承創新的相關政策文件，強調要遵循中醫藥發展規律，傳承精華、守正創新。2019年10月20日發布的《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》中提出：“改革完善中藥注冊管理，及時完善中藥注冊分類，加快構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系”。政策的支持，為中藥研發帶來利好，新的注冊要求中不再強調“有效成分”“有效部位”的含量要求，而是支持以臨床價值為導向，注重藥品的安全性、有效性和質量可控性。

圖1 2010—2020年我國中藥新藥批準數量

3 中藥新藥研發的思考

3.1 以“臨床價值”為導向

藥物臨床價值是個復雜的概念，一般認為是藥物滿足醫療和臨床需求的程度。在藥物研發立項初期，就要對擬開發藥物的臨床需求進行充分調研，如根據疾病特點考慮流行程度、危及生命程度、影響生活程度等；根據現有醫療措施對疾病的療效，比較擬開發藥物的優勢；根據藥物治療目的考慮預防用藥、輔助用藥等[2]。這樣，才能保證藥物具有開發的臨床價值。在20世紀末和21世紀初期，我國每年都有上百種中藥新藥獲得生產許可，根據歷年審批的新藥來看，許多新藥適應證十分寬泛，臨床定位不明確，無法很好地指導臨床用藥。有些產品的研發者對有效處方的前期篩選工作不夠重視，一味追求較新的制劑技術，卻忽視了處方自身的藥效[3]。

“臨床緊缺，患者急需”是體現藥品臨床應用價值另一個不可忽視的方面。臨床“有效性”是對藥品的基本要求，僅達到這一點還遠遠不夠，在當前新藥研發困境下，應該針對臨床上緊缺的、患者較多的疾病領域，開發新的藥品，填補臨床藥品空缺或豐富藥品種類，為患者提供臨床療效顯著的藥品。

經典名方是中醫藥理論經過幾千年的實踐形成的具有確證療效的方劑，具備很大的臨床開發價值。2020年，世界各地爆發新型冠狀病毒肺炎疫情，嚴重威脅人類的生命。中國的“三方三藥”在這次抗疫中表現突出，對疫情的控制起到了關鍵作用。三方(清肺排毒方、化濕敗毒方、宣肺敗毒方)均是在麻杏石甘湯等古代經典名方的基礎上加減化裁而來。中藥新藥的研發要加強古代經典名方的梳理與挖掘，重視經典名方的臨床價值。

3.2 注重藥物安全性、有效性和質量可控性

《藥品管理法》第六條規定：藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性負責。在藥品研發的不同階段(圖2)，要重點關注藥品的這3個基本屬性，并綜合分析不同階段的研究結果(藥學、藥理、毒理、臨床)與安全性、有效性和質量可控性之間的關系，這樣有助于藥品研發穩步有序進行，降低藥品研發風險。

圖2 藥品研發的不同階段

3.2.1安全性 在藥品研發過程中，安全性的影響因素很多，根據藥品生產特點可簡單分為外源性和內源性2種。外源性因素主要有藥材飲片中的重金屬、農藥殘留等，生產過程中用到的有機溶劑、樹脂殘留物以及混入的微生物等，這些因素與藥品的有效性沒有關聯，卻影響到臨床用藥安全，所以對這些外源性的因素要建立相關的標準限度，加以控制。內源性因素主要為處方中含有中藥的傳統配伍禁忌(十八反、十九畏)或含有毒性成分的藥材。對于配伍禁忌，在研發過程中要充分結合中醫藥理論和人用經驗，分析其可行性、安全性。對于毒性成分，若與功能主治不相關，這種毒性成分在藥品研發過程中要除去或控制其含量，保證用藥安全；若既為有效成分同時也是有毒成分，要對藥品中其含量設定上下限，同時也要研究該成分的有效劑量范圍及有毒劑量范圍，設置合理的用藥安全窗。除此之外，因中醫的證、病機或體質等因素，需要慎用者以及飲食、妊娠、配伍等方面與藥物有關的注意事項(如有藥后調護)，應當予以明確。

3.2.2有效性 《藥品管理法》第二條定義了“藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質”，這就說明了藥品有效性的重要性。對于急危重癥來說，無效就意味著不安全。因此，有效性是藥品的生命力[4]。藥品的有效性評價主要圍繞臨床試驗開展，在臨床研究時，首先要考慮的是臨床定位，定位不準確或模糊會影響臨床醫生對疾病的判斷，耽誤患者的治療。精準的臨床定位需要充分考慮到臨床疾病的特點，藥物的作用途徑及作用機制、適應人群等，能夠很好地指導臨床應用。其次，要重視用法用量，如給藥途徑、給藥方式影響藥物的吸收，給藥時間、給藥劑量影響藥物在體內的有效血藥濃度等。中藥新藥具有“源于臨床，應用于臨床”的特點，在研究時，應結合中醫藥理論和人用經驗，充分分析所治療的病、證，重點闡明其有效性的理論支持，根據情況可通過臨床試驗與非臨床研究相結合，取長補短、相互支持和相互驗證其有效性。

3.2.3質量可控性 中藥研究的產品最終要通過產業化來實現，能否實現規模化生產，保證藥品質量的一致性和均一性，是藥品生產企業的關注焦點。如果藥品不能穩定、可重現地生產出來，也就失去了藥品開發的意義，控制藥品的質量也就保證了藥品藥效的一致性。國家藥品監督管理局藥品審評中心陸續發布了《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則(試行)》《中藥新藥質量標準研究技術指導原則(試行)》《中藥均一化研究技術指導原則(試行)》等多個技術要求及指導原則，為中藥新藥質量可控提供了政策及技術支持。“質量源于設計”的理念應貫穿中藥新藥研發的各個環節，在工藝設計階段，就應結合產品最終形式，以能夠規模化生產為目標進行開發設計，從而提高研發成功的可能性。在新藥研發階段，可根據關鍵工藝步驟，考察確定關鍵工藝參數，保證生產工藝可控；根據工藝不同階段的藥材、飲片、中間體、復方制劑的特點，分析關鍵質量屬性的相關性，并建立質量標準，保證藥品質量可控。

3.3 中藥新藥研發應繼承創新、結合產業實際

中醫藥在中國有著幾千年的應用歷史，古代醫家總結了豐富的經驗，形成了許多醫典古籍，值得繼承和發揚。隨著現代科學技術的發展，各種研究手段層出不窮，但現代研究應在繼承傳統經驗的基礎上進行創新，從而符合現代中醫藥的研究思路。青蒿素的成功研發就是典型案例。諾貝爾獎獲得者屠呦呦研究員成功提取出青蒿素就是遵從《肘后備急方》所記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁。盡服之”。通過“絞取汁”這一用法的考量與比較，最終取得了很好的結果。在尊重以往人用歷史和經驗的基礎上，與臨床應用有效性進行比較研究，在新藥研發中尤為重要[5]。

近幾年，我國正在逐步開展的古代經典名方研究，提倡研究者在前人用藥經驗的基礎上進行中藥新藥的研究，在保證制備工藝與原臨床有效用藥的制備方法基本一致的前提下，采用現代科技手段進行生產研究，控制藥品質量、保證藥效，這是中藥研究遵循“守正創新”的研究模式[6]。

4 結語

在“弘揚傳承、鼓勵創新”的形勢驅動下，藥品注冊、藥品管理等相關文件不斷完善，藥物監管理念不斷發展變革，為推動中藥新藥科學有序研發、提高藥品質量、滿足公眾用藥需求、切實維護人民身體健康提供了強有力的政策保障。以臨床價值為導向，注重藥品的安全性、有效性、質量可控性，針對不同的中藥新藥分類，可充分結合中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗，進行創新性研究。