阿爾茨海默病及輕度認知障礙所致腦灰質體積及腦功能改變

俞元臨，肖澤彬，張 樺，胡建平，邢 振，翁 強，曹代榮

(福建醫科大學附屬第一醫院醫學影像科，福建 福州 350005)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是老年癡呆最常見類型，以記憶、認知等功能進行性不可逆損傷為臨床特點[1]。輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是介于生理性衰老和AD之間的狀態，患者認知或記憶障礙程度較輕，未達癡呆臨床診斷標準[2]。早期診斷AD和MCI對改善預后至關重要[2]。基于體素形態學測量(voxel-based morphometry, VBM)可通過提取分割并檢測腦灰、白質體積而定量分析腦形態學異常[3]。靜息態功能MRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)能有效地反映腦局部活動及腦功能連接特征，顯示MCI及AD大腦細微功能改變[4]。本研究聯合運用VBM及rs-fMRI觀察MCI和AD患者全腦結構和功能變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1-12月福建醫科大學附屬第一醫院經臨床診斷的AD(AD組)、MCI(MCI組)患者各30例。納入標準：①AD組符合美國國立神經病學、語言障礙和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關疾病協會“可能AD”診斷標準與統計手冊第4次修訂版AD診斷標準[5]；MCI組符合Petersen的MCI診斷標準[6]；②認知功能減退持續≥6個月；③無MR檢查禁忌證且能配合完成檢查。排除標準：①血管性疾病；②重度抑郁；③腦腫瘤、帕金森病、腦炎、甲狀腺功能異常等可致認知功能障礙疾病；④腦外傷；⑤精神病史者或先天精神發育遲緩。同時招募30名年齡、性別和受教育程度相匹配的健康老年人作為對照組(HC組)。MR檢查前所有受試者進行簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination， MMSE)及蒙特利爾認知評估(montreal cognitive assessment, MoCA)評分。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Skyra 3.0T MR儀，32通道顱腦線圈。囑受檢者掃描過程中閉眼、保持頭部不動，以海綿固定其頭部，棉花塞緊雙耳。確定受檢者無顱內血管性、占位性病變后，進行下列采集：①三維磁化強度預備梯度回波序列(3D-MPRAGE) T1加權像，TR 2 530 ms，TE 2.34 ms，FOV 256 mm×256 mm，層厚1 mm，Average 1，FA 9°，矩陣256×256，掃描時間4 min 26 s；②rs-fMRI，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 240 mm×240 mm，層厚4 mm，層數30，Average 1，FA 90°，矩陣86×86，掃描時間8 min 26 s。

1.3 數據后處理

1.3.1 VBM數據 采用Matlab(2014a)平臺SPM 12及CAT12軟件處理3D-MPRAGE數據。首先將DICOM格式圖像轉換成NIFTI格式，前聯合為原點進行校正；應用CAT12軟件的Segment功能對3D-MPRAGE圖像進行分割，得到灰質、白質和腦脊液圖像；將分割圖像標準化至蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標準空間，體素1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm；應用半高全寬(FWHM)為4 mm×4 mm×4 mm的平滑核進行空間平滑處理，獲得腦灰質圖。

1.3.2 rs-fMRI數據 采用Matlab(2014a)平臺Dpabi軟件。圖像格式轉換同VBM。刪除前10個時間點數據，調整每層圖像采集時間一致；以第15層圖像為準，將各層頭部調整至同一位置；若根據頭部移動曲線平動≥3.0 mm或旋轉≥3.0°，則將數據剔除；將T1WI配準至MNI標準空間；采用FWHM為4 mm×4 mm×4 mm的平滑核進行空間平滑；去除雜波，以頻率0.01～0.10 Hz為濾波頻段，去除高頻信號、低頻漂移及生理噪音的影響；將腦脊液、腦白質和頭動參數作為干擾信號行回歸處理；計算分數低頻振幅(fractional amplitude of low frequency, fALFF)。

分別以左右側顳上回為功能連接(functional connectivity, FC)種子點，提取該區域平均時間序列信號，行基于體素全腦時間序列相關分析，獲得相關系數(r值)及各種子點FC圖，之后對r值進行Fisherz-轉換。

1.4 統計學分析 采用SPM12 2nd-level統計軟件分析腦灰質圖像，以單因素方差分析比較3組間腦灰質體積差異，以年齡、性別和顱內總體積作為協變量，校正其可能導致的差異；應用Dpabi統計工具箱分析fALFF和FC數據，將年齡、性別和平均頭動參數作為協變量進行單因素方差分析；以P<0.01(FDR校正，cluster size>10)為差異有統計學意義，采用Dpabi Viewer顯示結果；提取差異有統計學意義腦區的腦灰質體積、fALFF值，采用Bonferroni法對各種子點FC分析結果(相關系數z值)進一步進行兩兩比較。

表1 3組間臨床資料比較

表2 VBM顯示組間腦灰質體積差異有統計學意義的腦區

表3 3組間腦灰質體積兩兩比較(cm3，±s)

表3 3組間腦灰質體積兩兩比較(cm3，±s)

組別左側顳上回左側顳中回右側顳中回左側海馬旁回右側海馬旁回AD組0.38±0.09*#0.36±0.09#0.38±0.09*#0.59±0.12#0.64±0.12#MCI組0.46±0.070.42±0.090.47±0.070.56±0.16*0.65±0.11*HC組0.50±0.030.49±0.080.50±0.030.74±0.120.77±0.10 注:*:與MCI組比較,P<0.05;#:與HC組比較,P<0.05

圖1 3組間腦區灰質體積比較圖 橙黃色區域為灰質體積差異有統計學意義的腦區

2 結果

AD組、MCI組及HC組年齡、性別、受教育年限差異均無統計學意義(P均>0.05)，MMSE及MoCA評分差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.1 VBM結果 3組間左側顳上回、雙側顳中回及雙側海馬旁回灰質體積差異有統計學意義，見圖1及表2。兩兩比較，AD組左側顳上回及右側顳中回灰質體積較MCI組減低，左側顳上回及雙側顳中回灰質體積較HC組減低，AD組和MCI組雙側海馬旁回灰質體積較HC組減低(P均<0.05)，見表3。

2.2 fALFF結果 3組間左側距狀皮層、左側尾狀核、左側中央后回、右側顳上回、右側頂上回、左側中央前回、右側楔前葉、右側額中回及右側中央后回fALFF值差異有統計學意義(P均<0.05)，見圖2及表4。AD組右側頂上回、楔前葉及中央后回fALFF值較MCI組減低(FDR校正后P均<0.01)，MCI組與HC組間上述腦區fALFF值差異無統計學意義(P均>0.05)，見表5。

2.3 FC結果 以左側顳上回為種子點，3組間左側顳下回及右側枕下回FC差異均有統計學意義；以右側顳上回為種子點，3組間左側枕下回FC差異有統計學意義，見表6及圖3。組間兩兩比較差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表6～7及圖3。

圖2 3組間腦區fALFF比較圖 橙黃色區域為fALFF差異有統計學意義的腦區

表4 AD、MCI及HC組間fALFF差異有統計學意義的腦區

3 討論

既往研究[7]顯示，雙側顳葉內側(如海馬、杏仁核等)為AD發生病理變化的起始部位，表現為腦灰質萎縮。外側顳葉(顳上回及顳中回)灰質萎縮可能是區分MCI與AD的重要影像學標志。本研究中，相比HC組，AD組顳葉灰質萎縮，而MCI組顳葉灰質體積未見明顯改變；且除海馬旁回外，AD組顳葉萎縮主要集中于顳上回及顳中回等聽覺語言中樞，提示AD患者可能伴有聽覺語言功能障礙。本研究未見海馬、杏仁核等腦區體積組間明顯差異，或與健康老年人、MCI及AD患者均可能發生內側顳葉萎縮有關[8]；而本研究未對MCI患者進行亞型分析[9]，可能在一定程度上影響VBM結果。

HE等[10]分析正常對照組、MCI及AD患者fALFF，發現3組間額、顳、頂葉及皮層下區域fALFF值存在明顯差異，AD組

表5 3組間fALFF值兩兩比較(±s)

表5 3組間fALFF值兩兩比較(±s)

組別左側距狀皮層左側尾狀核左側中央后回右側顳上回右側頂上回左側中央前回右側楔前葉右側額中回右側中央后回AD組0.49±0.05*0.45±0.06*0.48±0.04*0.47±0.03*0.50±0.06*#0.49±0.05*0.50±0.05*#0.47±0.04*0.47±0.05*#MCI組0.54±0.08*0.46±0.07*0.52±0.08*0.51±0.06*0.55±0.080.52±0.05*0.56±0.070.49±0.06*0.52±0.06HC組0.59±0.050.53±0.060.57±0.070.55±0.030.60±0.060.60±0.060.60±0.060.55±0.050.55±0.06

注：*：與HC組比較，P<0.05；#：與MCI組比較，P<0.05

表6 AD、MCI及HC組間FC差異有統計學意義的腦區

表7 3組間各種子點FC結果兩兩比較(±s)

表7 3組間各種子點FC結果兩兩比較(±s)

組別以左側顳上回為種子點左側顳下回右側枕下回以右側顳上回為種子點左側枕下回AD組0.52±0.19*#0.55±0.20*#0.57±0.23*MCI組0.32±0.20*0.34±0.17*0.35±0.15*HC組0.10±0.200.17±0.180.21±0.16

注：*：與HC組比較，P<0.05；#：與MCI組比較，P<0.05

圖3 3組間腦區FC比較圖 A.以左側顳上回為種子點； B.以右側顳上回為種子點 橙黃色區域為FC差異有統計學意義腦區

BAI等[14]以海馬為種子點，發現AD患者海馬與后扣帶回FC減低，而前額葉皮層與海馬及后扣帶回FC增加；ALLEN等[15]亦發現AD患者海馬與額、顳、頂、枕葉間FC減弱。基于既往文獻[14-15]，本研究以雙側顳上回為種子點，發現AD組及MCI組左側顳上回與左側顳下回及右側枕下回FC增強，而右側顳上回與左側枕下回FC增強，提示同側顳葉與對側枕葉可發生FC增強，與既往研究[14-15]一致，可能與不同顳葉皮層出現功能增強代償有關[16-18]。枕葉負責處理語言、動作、感覺及視覺信息等[19]。本研究AD組顳上回-枕下回FC增強，以左側顳上回為種子點，HC、MCI及AD組間左側顳下回與右側枕下回FC差異均有統計學意義，提示枕葉亦發生功能增強以代償受損的顳葉功能，以左側顳上回為種子點，FC有望為早期區分AD與MCI提供重要影像學依據。

綜上所述，聯合應用VBM及rs-fMRI技術可為早期診斷AD及MCI提供參考。AD及MCI可出現全腦廣泛fALFF減低及同側顳葉與對側枕葉FC增強，AD同時伴有顳葉體積減小，而MCI患者腦灰質體積無顯著改變。本研究的主要不足：①樣本量少；②未對MCI進行亞型分析；③未分析不同模態影像學特征單獨或聯合診斷效能。