銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療血管性帕金森綜合征的療效及對炎癥因子的影響

何倩倩 陳皆春 張照婷 譚玉 劉建華 李敏 伏兵

連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 222006

通信作者：伏兵，Email：frankley@163.com

近年來，隨著我國人口老齡化，腦血管病的發(fā)病率、患病率日益增多，與之相應的血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）的發(fā)病率亦呈上升趨勢，VP 的發(fā)病率占所有帕金森綜合征的3%～5%［1］。目前國際上VP尚無統(tǒng)一的規(guī)范化治療方案，多采取小劑量左旋多巴、抗血小板、調(diào)脂、控制危險因素等治療［2-3］。單用多巴胺能藥物常療效欠佳，并且長期、大量使用左旋多巴可產(chǎn)生一定的藥物不良反應，因此，尋找增進療效的有效藥物有積極的意義。研究表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液具有良好的抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，在腦血管病中有較好的療效［4-5］。本研究選取本院住院治療的亞急性期VP 患者，探討銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的療效及其對炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年5 月至2018 年10 月期間本院神經(jīng)內(nèi)科住院的亞急性起病的VP 患者78 例。入選標準：①發(fā)病時間為2～4 周，亞急性起病/加重的患者［1］；②有運動遲緩的癥狀，具有肌強直、震顫、姿勢步態(tài)異常3 項癥狀中的至少1 項；③臨床或者影像學上有腦血管病的證據(jù)。排除標準：①原發(fā)性帕金森病；②腦積水；③其他繼發(fā)性帕金森綜合征；④帕金森疊加綜合征；⑤精神異常，不能配合治療患者；⑥嚴重心、腦、肝、腎、消化系統(tǒng)疾病者；⑦對藥物過敏者；⑧感染狀態(tài)患者。根據(jù)是否聯(lián)用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液分為：（1）對照組38 例，男25 例，女13 例，年齡（64.39±4.91）歲；（2）觀察組40 例，男24 例，女16 例，年齡（66.30±5.52）歲。兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病和每天服用LED 比較，差異均無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)受試者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組予常規(guī)治療：給予抗血小板、調(diào)脂、改善循環(huán)、控制血壓血糖等治療及多巴絲肼片（商品名：美多芭，上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10930198），每次125～250 mg，每天3 次。治療過程中遵循個體化給藥原則，從小劑量開始，逐漸加量，根據(jù)病情調(diào)整劑量，療程為14 d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（江蘇康緣制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字Z20120024），每天5 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，療程均為14 d。

1.3 觀察指標 （1）記錄兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病及多巴絲肼片等效劑量（levodopa equivalent dose，LED）用量。（2）對兩組患者治療前后進行相關(guān)量表評估：①采用帕金森病癥狀評分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）評價癥狀改善情況：主要包括精神狀態(tài)、日常生活活動、運動檢查及治療并發(fā)癥4 個方面。UPDRS 評分減少≥30%為顯著有效，5%＜UPDRS 評分減少≤29%為有效，UPDRS 評分減少≤5%為無效，總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評價患者認知功能，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、抽象思維、定向力等8 個認知領(lǐng)域，共11 項檢查，總分30 分，測試結(jié)果顯示正常值為≥26 分，分數(shù)越低認知功能越差。③日常生活能力評估（ADL）：總分100分，低于19分生活完全不能自理；20～39分需借助他人進行簡單自理；40～59 分部分生活需借助他人；高于60 分生活基本自理。（3）hs-CRP、Lp-PLA2 炎性指標檢測：分別抽取兩組治療前后的清晨空腹肘靜脈血，并在采血后2 h內(nèi)完成hs-CRP 檢測，Lp-PLA2檢測為采血后乙二胺四乙酸抗凝管混勻，靜置30 min，3 000 r/min（離心半徑為7 cm），離心10 min 后取上清液貯存待檢，采用免疫比濁法測定，上述指標由本院檢驗科完成。其中涉及問卷調(diào)查時，一般由患者本人獨立完成，必要時經(jīng)家屬補充并證實。

1.4 安全性觀察 兩組患者在治療前后行血常規(guī)、肝腎功能等血液學檢查；并注意輸液過程中藥物過敏反應及輸液反應。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件進行分析，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（± s）表示，組間比較采用t 檢驗，偏態(tài)分布的計量資料組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病及每天服用LED 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后UPDRS 評分對比 與對照組治療后比較，觀察組治療后的UPDRS 評分中的精神狀態(tài)、日常生活活動、運動檢查評分均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；觀察組治療后的治療并發(fā)癥的評分，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后MoCA、ADL 評分對比 兩組患者治療前MoCA、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；觀察組治療后的MoCA、ADL 評分較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），與對照組治療后比較，觀察組治療后的MoCA、ADL 評分升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后hs-CRP、Lp-PLA2比較 兩組患者治療前的hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；觀察組治療后的hs-CRP、Lp-PLA2 較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），與對照組治療后比較，觀察組治療后的hs-CRP、Lp-PLA2 下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

2.5 安全療效觀察 觀察組在治療過程中無輸液反應及過敏反應發(fā)生；觀察組治療后復查血常規(guī)、肝腎功能等血液學指標未見明顯特殊異常。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后UPDRS評分變化比較（± s，分）

表2 兩組患者治療前后UPDRS評分變化比較（± s，分）

注：與觀察組治療前比較aP＜0.05，與對照組治療后比較bP＜0.05

時間治療前治療后治療前治療后組別對照組例數(shù)38治療并發(fā)癥0.37±0.63觀察組40精神狀態(tài)2.89±1.52 3.13±1.36 3.05±1.47 2.28±0.96ab日常生活活動15.58±1.77 14.21±1.58 15.68±1.80 11.95±2.10ab運動檢查15.74±2.11 14.79±2.02 15.80±2.13 12.80±2.38ab 0.30±0.61

表3 兩組患者治療前后MoCA和ADL評分比較（ ± s，分）

表3 兩組患者治療前后MoCA和ADL評分比較（ ± s，分）

治療前22.03±2.98 21.63±2.06 0.695＞0.05組別對照組觀察組t/Z值P值例數(shù)38 40 MoCA ADL治療后24.45±2.86 25.90±1.88 2.662＜0.05 t值8.606 16.402 P值＜0.05＜0.05治療前58.29±7.19 58.00±7.14 0.147＞0.05治療后67.24±5.89 74.00±5.90 4.361＜0.05 Z值5.139 5.576 P值＜0.05＜0.05

表4 兩組患者治療前后hs-CRP、Lp-PLA2比較（ ± s）

表4 兩組患者治療前后hs-CRP、Lp-PLA2比較（ ± s）

治療前7.12±2.06 6.54±1.69 1.369＞0.05組別對照組觀察組t值P值例數(shù)38 40 hs-CRP（mg/L）Lp-PLA2（μg/L）治療后6.27±1.89 5.13±1.70 2.801＜0.05 t值5.483 7.734 P值＜0.05＜0.05治療前216.58±34.21 205.98±27.67 1.509＞0.05治療后198.50±26.92 175.00±14.37 4.842＜0.05 t值5.490 8.199 P值＜0.05＜0.05

3 討論

血管性帕金森綜合征是由各種腦血管因素所引起的一種繼發(fā)性帕金森綜合征，其病理機制包括皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)連接的破壞和長環(huán)反射的損傷，引起突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白缺乏、黑質(zhì)紋狀體通路障礙，從而導致感覺運動整合受損［6-7］。VP 常由皮質(zhì)下白質(zhì)病變引起，但黑質(zhì)-紋狀體-丘腦皮質(zhì)通路的病變也可引起VP。F-FP-CIT PET/CT 證實VP 存在中腦和運動皮質(zhì)顯示不同層次的血管病變［8］。VP主要分為兩型：急性或延遲性進展型［2］。VP 一般呈急性或亞急性起病，多源自基底節(jié)區(qū)關(guān)鍵部位梗死，往往有腦血管病危險因素，包括動脈粥樣硬化、高血壓病等［1］，表現(xiàn)為下肢沉重感、行走拖曳、動作緩慢僵硬等癥狀，往往以下肢癥狀為主，一般無靜止性震顫。少數(shù)也可以慢性隱匿起病，多是由于雙側(cè)彌漫性皮質(zhì)下白質(zhì)病變或合并小血管病，常表現(xiàn)為步態(tài)障礙、認知障礙及假性球麻痹癥狀。近年來隨著分子成像生物標記物在臨床實踐中的應用，提出了VP 分類的第三個亞型，定義為“混合性神經(jīng)退行性帕金森綜合征和腦血管疾病”［9］。

VP 遠端血管供血下降使黑質(zhì)紋狀體通路的阻斷而致多巴胺不足引起一系列癥狀體征。動脈粥樣硬化是腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，炎性因子水平增高易導致斑塊破裂，進而促進血栓形成，是引起腦血管管腔狹窄的重要因素，故其與VP 之間存在重要關(guān)聯(lián)，研究表明hs-CRP 和Lp-PLA2 等炎性因子通過炎性反應直接促進動脈粥樣硬化的形成［10-11］。血清中CRP 能直接參與血管內(nèi)皮功能障礙，造成炎癥級聯(lián)效應，使動脈內(nèi)皮細胞的黏附分子表達增加、誘導細胞因子釋放和單核細胞募集，促進單核細胞和T 細胞極化，引起脂質(zhì)沉積，誘導血小板聚集和血栓形成，從而促進動脈粥樣硬化，研究表明CRP 的升高在缺血性腦卒中的診治中非常關(guān)鍵［12］，Zhang 等［13］研究表明，PD 和VP 患者的非運動癥狀與血清中同型半胱氨酸及CRP 水平均有顯著相關(guān)性。Lp-PLA2是一種新的炎性生物學標志物，由單核細胞、巨噬細胞和T 細胞分泌［11］，亦可作為反映動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成事件的高度準確的獨立風險因子。高Lp-PLA2水平與動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中的風險增加有關(guān)［14-15］。本研究觀察銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對亞急性VP 患者的臨床療效及對炎癥因子的影響，結(jié)果顯示治療后觀察組患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平低于對照組（均P＜0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可有效減輕亞急性血管性帕金森綜合征患者的炎性反應［16］。

目前針對VP 患者的治療尚無統(tǒng)一推薦方案，對VP 的治療可從兩方面分析，一是針對腦血管進行治療，起到改善循環(huán)、腦保護、抗血小板聚集的作用，保護神經(jīng)細胞；二是可能從抗炎、氧化應激、細胞凋亡等方面，減輕VP 的發(fā)病進程。臨床上常使用左旋多巴來改善患者臨床癥狀，但一般效果欠佳，較高用量的毒副作用也較顯著，由此，輔以抗栓、調(diào)脂、改善循環(huán)、神經(jīng)保護等治療尤為重要。由于VP 患者不同于PD 的是多巴胺的相對不足，非PD 的絕對不足，因此本研究中病例多使用小劑量多巴胺（LED 約400 mg），同時，使得本研究結(jié)果中UPDRS 評分的治療并發(fā)癥出現(xiàn)較少。目前針對亞急性VP 患者的治療研究較少，國內(nèi)有學者研究中藥對VP有一定療效。

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液是新一代銀杏制劑，銀杏內(nèi)酯主要包括銀杏內(nèi)酯A（GA）、銀杏內(nèi)酯B（GB）、銀杏內(nèi)酯K（GK），具有抗血小板聚集和炎癥級聯(lián)反應，提高機體清除自由基及抗氧化能力，阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起的神經(jīng)元凋亡，減輕腦組織缺血缺氧再灌注損傷等藥理作用［17-19］，已廣泛應用于缺血性腦卒中治療中。研究表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可通過抑制JAK2/STAT3 信號通路降低了小膠質(zhì)細胞中的NLRP3 表達，阻止Caspase-1 的表達和NF-κBP65的核易位，從而減少神經(jīng)炎癥反應的發(fā)生［20］。銀杏內(nèi)酯對小鼠認知障礙的保護作用也得到了證實。研究發(fā)現(xiàn)，長期應用銀杏內(nèi)酯可改善小鼠慢性不可預測的輕度應激引起的抑郁狀態(tài)和認知障礙［21］，可能是通過降低炎癥因子水平，減少神經(jīng)元凋亡，改善老年小鼠的學習記憶能力［22］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療后觀察組患者UPDRS 評分降低，MoCA 評分升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對亞急性VP的精神狀態(tài)及認知障礙有一定改善作用。此外，在MPTP誘導的小鼠PD 模型中研究還發(fā)現(xiàn)GB 治療能對黑質(zhì)神經(jīng)元及線粒體發(fā)揮保護作用，減少多巴胺缺乏癥，并提高多巴胺代謝產(chǎn)物水平，提高局部多巴胺濃度，從而改善小鼠的日常行為［23］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療14 d 后的UPDRSⅡ、UPDRSⅢ及ADL 評分均比對照組改善效果更好，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可以改善亞急性VP 的運動癥狀、日常生活能力。以上研究結(jié)果提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可阻止VP 患者亞急性期的病情進展，改善患者的認知障礙、運動癥狀及日常生活能力，由此可減少遠期不良預后的發(fā)生，因此VP 亞急性期的治療尤為重要。同時，本研究資料顯示，觀察組患者使用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液后，未出現(xiàn)藥物過敏及肝腎功能損害等不良反應，由此可見，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液用于VP治療是安全的。

綜上所述，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液在改善亞急性血管性帕金森綜合征患者癥狀方面療效顯著，且安全性較高，值得臨床推廣，但其遠期的療效尚需大樣本的長期隨訪研究。

倫理問題：作者申明已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核同意，并履行告知義務，簽署知情同意書。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。