輸尿管軟鏡與經皮腎鏡治療小于4 cm 單發腎結石的隨機對照試驗的meta分析

李曉 陳潔 李燦楦 林晏廷 徐爭光

暨南大學附屬第一醫院泌尿外科，廣州 510632

通信作者：陳潔，Email：568161322@qq.com

腎結石是一種常見的泌尿系統疾病，每千名成年人每年發生8例［1］。在最近的十幾年中，由于醫療技術的進步和醫療器械儀器的小型化，腎結石疾病在治療方式上發生了巨大變化。其中經皮腎鏡碎石取石術（percutaneous nephrolithotomy，PCNL）具有高的結石清除率，手術時間相對于傳統手術短［2］。其較高的無結石率伴隨著更多的并發癥，現在可以通過縮小操作通道來減少并發癥［3-5］。另一方面輸尿管軟鏡通過逆行腎內治療腎結石，即輸尿管軟鏡碎石取石術（flexible ureteroscopy lithotripsy，FURS），比傳統開放以及經皮腎鏡對腎臟及機體損害較小，更為安全，但在腎結石的治療效果中不盡人意，近些年現代輸尿管鏡不斷改進不斷優化，FURS 也被頻繁地用于較大腎結石PCNL 的替代治療［6］。而對FURS 與PCNL 在治療單發腎結石中，FURS是否優于PCNL 仍存在爭議。因此，本研究通過meta 分析比較FURS與PCNL在治療單發腎結石中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準 （1）納入標準：①研究類型：輸尿管軟鏡與經皮腎鏡碎石取石術治療＜4 cm 單發腎結石的隨機對照臨床研究（randomized controlled trials，RCT）；②研究對象：經影像學檢查泌尿系B 超、CT、KUB 等確診為結石＜4 cm 單發單個腎結石的患者且年齡＞17 歲；③干預措施：對照組為經皮腎鏡碎石取石術治療腎結石，輸尿管軟鏡治療腎結石為試驗組；④手術時間、住院時間、結石清除率、并發癥等為結局觀察指標。（2）排除標準：①輸尿管軟鏡與經皮腎鏡碎石取石術治療腎結石的非隨機對照臨床研究；②文獻資料差，不能提取相應數據和結果；③會議文獻、綜述、病例報道、meta分析等；④多發結石，雙腎結石，輸尿管結石，單腎多發結石，≥4 cm單發腎結石；⑤研究對象為孕婦、馬蹄腎、嚴重心肺功能不全或伴有手術禁忌證的患者等；⑥研究相似的文獻，選擇近期、質量更好或有更詳盡數據的進行統計；⑦無法獲取原文的研究。

1.2 檢索策略 這項meta 分析使用Cochrane Library、Embase、PubMed 三大權威數據庫。研究關于2010 年1 月1 日至2020 年4 月17 日比較輸尿管軟鏡和經皮腎鏡處理腎結石的所有臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。搜索策略以PubMed 為例：1.研究對象：腎結石，檢索 詞 為Kidney Calculi［Mesh］or Calculi，Kidney［Title/Abstract］ or Calculus，Kidney［Title/Abstract］ or Kidney Calculus［Title/Abstract］or Nephrolith［Title/Abstract］ or Renal Calculus［Title/Abstract］ or Kidney Stones［Title/Abstract］or Kidney Stone［Title/Abstract］or Stone，Kidney［Title/Abstract］or Stones，Kidney［Title/Abstract］or Renal Calculi［Title/Abstract］or Calculi，Renal［Title/Abstract］or Calculus，Renal［Title/Abstract］；2.干預措施：輸尿管軟鏡碎石取石術，檢索詞為Flexible ureteroscopic lithotripsy［Title/Abstract］or Retrograde intrarenal surgery［Title/Abstract］or flexible ureteroscope［Title/Abstract］or FURL［Title/Abstract］or FURS［Title/Abstract］or RIRS［Title/Abstract］；3.對照 措施：經皮腎鏡碎石取石術，檢索詞為Percutaneous nephrolithotripsy or PCNL；4.研究方法：隨機對照試驗，檢索詞 為placebo［Title/Abstract］or randomized［Title/Abstract］or randomized controlled trial［Publication Type］；5. 時 間 為2010 年1 月1 日至2020 年4 月17 日。最后進行布爾邏輯符“AND”進行組合。前兩位作者獨立完成了審閱過程，后四位作者以共識的方式仲裁數據中提取的分歧。

1.3 納入文獻的質量評估 本研究全部為隨機對照試驗，使用Cochrane 偏倚風險說明以下偏倚情況：選擇偏倚、結果偏倚、檢測偏倚、發表偏倚、失訪偏倚以及其他偏倚。

1.4 數據的提取與統計分析 從排除標準及納入標準中收集相關臨床數據，其數據包括結石清除率、并發癥發生率、手術時間，住院時間。如果未報告標準差（standard deviation，SD），無法從可用數據中計算標準差，我們通過郵件請作者提供數據。所有的meta 分析均使用Review Manager軟件（RevMan v.5.3，Cochrane Collaboration，牛津，英國）進行，以評估總體結果。為了評估二類分變量，我們選擇了風險比（risk ratio，RR）；對于連續參數，使用加權平均差（weighted mean difference，WMD）或標準化的平均差來評估。報告的風險比RR 和平均差MD 都有95%的置信區間（confidence intervals，CI）。匯集效應通過Z 檢驗確定，并將統計學差異定義為P＜0.05。研究之間的異質用Cochrane卡方檢驗和I2檢驗評估。當異質性證據存在時（P＜0.10且I2＞50%），需用隨機效應模型進行匯集并進行亞組分析。當沒有異質性證據時，使用固定效應模型。使用RevMan v.5.3生成漏斗圖以評估已發表的文獻，篩選發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的流程及文獻質量評估 通過上述搜索策略在PubMed、Embase、Cochrane 圖書館3 個數據庫檢索，可以獲取相關文獻105 篇，剔除41 篇重復文獻，經過標題、摘要初步篩選后得文獻49 篇，然后通過對文獻仔細閱讀，按照納入標準和排除標準可得到5篇RCT 研究［2，7-10］，具體過程如圖1。對于文獻的質量，使用Cochrane偏倚風險對每項風險評價有“高風險”、“不清楚”和“低風險”，具體結果如圖2。

2.2 納入文獻的特點 5 項研究符合條件的患者共808 例，FURS 組：417 例，PCNL 組：391 例，納入研究的基本特征見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 結石清除率 在納入文獻的5 個研究結局指標中包括結石清除率的研究，關于結石清除率研究進行相關的異質性檢驗，發現I2＝0%，并且P＝0.74，提示這項研究的文獻之間異質性不具有統計學差異。故其評估采用固定效應模型。結果顯示：PCNL 組比FRUL 組的結石清除率高（RR＝0.92；95%CI 0.87～0.98；P＝0.004），具體結果如圖3。本次研究的發表偏倚情況可通過繪制漏斗圖觀察，根據其漏斗圖（圖4）可知各文獻發表分布在效應值周圍，大致對稱，發表無明顯偏倚。

圖1 檢索及篩選文獻流程

圖2 納入文獻的質量評價

圖3 FURS組與PCNL組的結石清除率森林圖

圖4 FURS組與PCNL組的結石清除率漏斗圖

2.3.2 住院時間 在納入文獻的5 個研究結局指標中還包括住院時間的研究，現對住院時間研究進行異質性檢驗，經過異質性檢驗發現I2＝99%，且P＝0.000 01，提示本次研究的5 篇文獻之間的異質性有統計學差異。后經敏感性分析發現異質性穩定，則應該采用隨機效應模型，結果顯示FURS 組比PCNL 組在住院時間上短（WMD＝-1.60；95%CI-2.74～-0.45；P＝0.006），具體結果如圖5。

2.3.3 手術時間 在納入文獻的5 個研究結局指標中還包括手術時間的研究，現對手術時間研究進行異質性檢驗，經過異質性檢驗，I2＝98%，并且P＝0.000 01，提示本次研究選擇的文獻之間的異質性具有統計學差異。經敏感性分析可知異質性穩定，遂進行隨機效應模型，FURS 組與PCNL 組在手術時間上沒有顯著差異（WMD＝6.95；95%CI-10.00～23.91；P＝0.42），具體結果如圖6。

2.3.4 并發癥 在納入文獻的5 個研究結局指標中包括手術并發癥發生率的研究，研究的并發癥中包括疼痛、術后發熱、術中術后出血、尿道粘膜損傷、泌尿系感染、輸尿管腎盂穿孔、氣胸、石街等。其中Bryniarski 等［10］的這篇文獻未提供并發癥及疼痛總數。遂納入4 篇對并發癥發生率進行異質性檢驗，通過異質性檢驗，I2＝0%，且P＝0.93，提示本次研究選擇的5 篇文獻之間的異質性不具有統計學差異。于是采用固定效應模型來評估。結果顯示：FURS組與PCNL 組在手術并發癥發生率上無明顯差別（RR＝0.75；95%CI 0.52～1.08；P＝0.12），具體如圖7。由于各研究中所研究的并發癥不大相同，因此，通過改良的Clavien 分級系統以討論手術并發癥發生率進行統計。此外，我們根據Clavien-Dindo 分類（表2），以評估微小病痛和主要的并發癥。納入5 篇研究，結果表明，兩組的Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級并發癥之間無顯著差異（RR＝0.66，95%CI 0.28～1.55，P＝0.34；RR＝0.48，95%CI 0.19～1.20，P＝0.12；RR＝1.13，95%CI 0.59～2.15，P＝0.72），如圖8。

表1 納入文獻的基本特征

圖5 FURS組與PCNL組的住院時間森林圖

圖6 FURS組與PCNL組的手術時間森林圖

3 討 論

泌尿系結石中腎結石形成非常普遍，發病率高達14.8%，甚至還在增加，在最初結石發作的前5 年內復發率高達50%［11-12］。隨著科技與信息的發展和普及，處理泌尿系結石的泌尿外科醫師逐漸擁有并掌握了高科技儀器的使用，可以使碎石方式更安全且有效的。

腎結石碎石效果中結石清除率是重要的結局指標，從本研究每一個隨機對照試驗的結果中發現單組的結石清除率差異均無統計學意義，但經過系統分析發現差異有統計學意義，即與FURS相比，PCNL在處理單發腎結石的結石清除率高。指南對于直徑大于2 cm的腎結石以及復雜的腎結石，建議將PCNL作為一線治療方案。盡管此術式具有結石清除率高的優點，但它是一種侵入性方法，可能會導致嚴重的并發癥。而輸尿管軟鏡的技術改進后，其侵襲性小，因此越來越多的患者選擇了FURS 聯合激光碎石術來治療腎結石，特別是對于中等大小的結石。即便如此，該技術仍具有一些缺點，在治療大且復雜結石時有較高的再治療率，輸尿管軟鏡在使用熟悉期間容易損壞，因此更換和修復需要高成本［13］，對小型醫院來說無法普及。

圖7 FURS組與PCNL組的并發癥總發生率森林圖

圖8 FURS組與PCNL組的并發癥分級發生率森林圖

表2 Clavien-Dindo手術并發癥分級

這項薈萃分析還發現，FURS 的住院時間比PCNL 短。在納入的研究中，Bryniarski 等［10］報道了最長的住院時間，其中PCNL 和FURS 組的住院時間分別為（11.3±4.4）d 和（6.8±3.4）d。作者解釋了長期住院的問題：首先，他們手術方法是不同的；其次，為了避免潛在的狹窄，要求患者在醫院待更長的時間，以確保輸尿管能夠在插入輸尿管支架的情況下康復；另外其兩組的結石大小均大于2 cm，整體分析FURS引起的住院時間短的原因可能是由于侵入性較小。

對于手術時間，在這項薈萃分析中，我們發現兩組之間的手術時間沒有顯著差異。這與Sabnis等［14］的研究不一致。他在報道中說到，與PCNL相比，FURS的手術時間更短。然而，Bozkurt等［15］卻報道了FURS的操作時間比mini-PCNL的操作時間長得多。這可能與術者的操作經驗有關。

關于并發癥，在該薈萃分析中未發現FURS 組和PCNL組之間存在統計學差異。雖然我們根據改良的Clavien 分級系統進行了亞組分析，但在分級標準上并沒有統計學差異。Ozturk 等［16］報道了在FURS 期間發生輸尿管損傷的情況，需要進行手術修復；在mini-PCNL 組中發生嚴重出血的情況，需要進行血管栓塞。但在我們納入的研究中并未出現，相對較多的是術后發熱、術中術后出血，其中術后出血常見的止血方式和王一洋等［17］夾閉腎造瘺管、使用止血藥、臥床休息等處理方式相似。可見經皮入路是出血的主要原因，而微通道及超微通道正在減少這些并發癥的發生。Takazawa 等［18］曾報道，當接受輸尿管軟鏡碎石術治療時，腎結石≥2 cm的患者中有15%出現高熱。現在對于發熱、泌尿系感染和敗血癥，抗生素的發明和使用大大減少了FURS并發癥的危害。

綜上所述，本薈萃分析的結果表明，在處理直徑小于4 cm 單發腎結石中，FURS 比PCNL 的結石清除效果差，但住院時間較短。從兩組的手術時間和并發癥發生率無統計學差異來看，我們的分析認為在小于4 cm 的單發腎結石中FURS 是PCNL 的一種替代療法，對于腎結石具有可接受的療效和并發癥發生率。這項研究仍有潛在局限性即文獻主要來自英文文獻、隨機對照試驗的數量較少，所以還需要更多的規范化的試驗來驗證和完善我們的發現。