血管內皮生長因子及同型半胱氨酸水平與2型糖尿病患者微血管病變的關系

王中雄 曾煉坤 沈永棋

廣州市增城區人民醫院 511300

通信作者：王中雄，Email：254764783@qq.com

微血管、神經系統、皮膚、眼部等病變均是糖尿病患者的常見慢性并發癥，有數據調查結果顯示，微血管病變是2 型糖尿病患者中最為常見的并發癥［1］，且后果嚴重，若病情未能得到有效控制甚至可能引發殘疾和死亡，預后差。隨著2 型糖尿病患者病程的延長，微血管病變的發生率也隨之升高；且當患者長時間處于高血糖狀態，也可能增加微血管病變風險。已經證實的是，同型半胱氨酸水平（Hcy）是心腦血管疾病的獨立危險因素［2］，且與糖尿病患者的大血管病變有顯著相關性；而高血糖狀態則可加速血管內皮生長因子（VEGF）的產生，一方面會導致蛋白尿，另一方面也會作用于視網膜微血管炎性滲出而引發病變［3］。從現有的研究可知，VEGF 及Hcy 均可能參與2 型糖尿病微血管病變的病理過程，但在病變早期二者的血清含量是否存在明顯變化、對微血管病變的診斷是否有指導性意義，尚未明確。為此，本研究通過對比患者與健康人群的相關血清因子水平，研究2型糖尿病患者微血管病變與血清VEGF、Hcy的相關性，以便為臨床治療工作提供更確切有效的參考，詳細結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年4 月至2020 年3 月本院收治的2 型糖尿病患者90 例，根據是否伴發微血管病變分為病變組（n=40）和非病變組（n=50），另抽取同期來院體檢的健康志愿者90例為對照組。（1）納入標準：①均符合WHO的2 型糖尿病診斷標準，且病變組同時符合微血管病變診斷標準［4］；②無腎病、眼部疾病等與2 型糖尿病合并癥相關性疾病；③均對研究內容完全知情，且自愿簽署知情同意書。（2）排除標準：①診斷為1 型糖尿病者；②合并肝腎等重要臟器疾病者；③合并心腦、外周血管等血管病變疾病；④合并尿路感染或高血壓者；⑤入組前3 個月內存在葉酸或維生素B12 用藥史。本次研究經醫院醫學倫理委員會批準后進行，符合倫理學原則。3 組研究對象的年齡、性別一般基線資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），可比性高，詳情見表1。

表1 3組研究對象的一般資料比較

1.2 方法 所有研究對象入組后均測量血壓，即舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）。同時進行實驗室檢查，具體步驟為：采集空腹靜脈血及餐后2 h靜脈血，并運用全自動生化分析儀對相關指標予以分析，包括空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清VEGF、Hcy、血肌酐（Scr）、血清抑胱素（Cys C）。健康志愿者則在體檢時完成上述指標的檢查，具體操作與2型糖尿病患者相同。

1.3 統計學方法 采用統計學軟件SPSS14.0 進行處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示；計數資料以率表示；計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，多組資料對比采用F檢驗，組間兩兩比較建議采用SNK-q 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。對差異有統計學意義的單因素予以多因素 logistic 回歸分析評估，并運用Hosmer-Lemeshow 評估其擬合度。

表2 3組血壓及血糖指標比較（ ± s）

表2 3組血壓及血糖指標比較（ ± s）

注：與非病變組相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

組別病變組非病變組對照組DBP（mmHg）97.53±6.28ab 87.75±5.01b 76.43±7.49a n 40 50 90 FBG（mmol/L）7.95±1.06ab 7.42±1.20b 5.32±0.65a 2hPG（mmol/L）11.03±1.26ab 9.97±1.85b 5.90±0.89a HbA1c（%）8.06±1.43ab 7.31±1.39b 6.11±1.75a SBP（mmHg）149.67±14.36ab 129.67±13.21b 112.59±10.34a

2 結果

2.1 3 組血壓、血糖及血清相關指標比較 與對照組相比，病變組與非病變組的血壓指標（SBP、DBP）、血糖指標（FBG、2hPG、HbA1c）、VEGF、Hcy、Scr、Cys C 水平均相對更高，組間比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）；與非病變組相比，病變組的各項指標也均相對更高（均P＜0.05），詳見表2～3。

2.2 2 型糖尿病合并微血管病變的多因素logistic 回歸分析 以2 型糖尿病患者合并微血管病變為因變量，納入血壓、血糖、血清VEGF 等上述相關指標為自變量，搭建多因素logistic 回歸模型。結果顯示，Hcy、VEGF、Scr、Cys C 均是導致2 型糖尿病微血管病變的危險因素，詳情如表4所示。

表3 3組血清相關指標比較（ ± s）

表3 3組血清相關指標比較（ ± s）

注：與非病變組相比，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

Cys C（ng/L）3.17±0.43ab 1.62±0.57b 0.78±0.20a組別病變組非病變組對照組n 40 50 90 VEGF（ng/L）152.30±16.75ab 109.23±17.39b 78.10±16.53a Hcy（μmol/L）19.43±3.67ab 13.63±2.50b 5.12±1.37a Scr（μmol/L）8.32±1.30ab 6.78±1.21b 4.21±0.97a

表4 微血管病變的logistic回歸分析

3 討論

近年來人們生活方式的改變，促使了糖尿病、高血壓等代謝性疾病的發病率明顯上升，且發病人群也趨于年輕化。流行病學調查結果顯示，目前全球共有超過4.5億人為糖尿病患者，且發病率仍持續走高，預計在2045 年，糖尿病患者數量將增加至6.7 億［5］，給人們的生活質量帶來不利影響。微血管病變作為2 型糖尿病患者最為常見的并發癥，如何及早發現微血管病變的早期癥狀、改善2 型糖尿病微血管病變患者預后，已成為臨床研究的重點內容。

VEGF 是促血管內皮細胞分裂原，具有高度特異性，人體組織氧化應激、高血糖及多細胞因子均會刺激VEGF 的產生。當VEGF 過量表達，則內皮細胞結構及功能均會在此作用下發生變化，發生血管內皮細胞的增殖作用，進而增加毛細管通透性，加速新生血管的產生，參與糖尿病微血管病變的病理及生理學過程。有學者在動物研究中發現，通過對糖尿病小鼠模型予以VEGF 特異性抑制劑處理，患者的腎小球數量下降得以延緩，減輕白蛋白尿癥狀［6］。同時還有學者發現，對2型糖尿病視網膜病變患者予以VEGF 抑制劑處理，能夠降低患者視網膜新生血管新生風險，對于黃斑變性的改善效果明顯［7］。

Hcy 則是蛋氨酸的代謝產物，具有一定的血管損傷性。在正常情況下，Hcy 水平可經由腎臟代謝，血液含量的檢出值極低，但當發生病變時，Hcy 由于無法代謝會進入血液，從而導致高Hcy 血癥。有前期研究表明，高Hcy 血癥患者的頸動脈內膜厚度明顯高于健康人群，認為高Hcy 水平與2 型糖尿病患者合并心腦血管病存在密切關聯［8］。還有學者研究發現，2 型糖尿病患者血漿Hcy 水平的升高，會加速動脈粥樣硬化進程，導致糖尿病患者合并大血管病變的風險上升［9］。但關于高Hcy 與2 型糖尿病患者微血管病變的研究相對較少。Cys C 作為腎小球濾過率受損的早期敏感指標，參與Hcy 代謝過程。小分子Cys C 在正常生理狀態下帶有正電荷，可在腎小球濾過時自由通過，并在腎小管部位被重吸收。而Cys C 在血清中的表達情況，并不會因為炎癥、肌肉、年齡等影響，腎小球濾過率才是其最主要的決定因素。因此可以通過Cys C 水平的變化觀察，評估2 型糖尿病患者的腎功能。

本次研究結果顯示，與對照組相比，病變組與非病變組的收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血清VEGF、Hcy、Scr 以及Cys C 水平均有明顯提升（均P＜0.05）；且與非病變組相比，病變組的上述各項指標水平也均相對更高（均P＜0.05）。研究結果與大部分學者一致，認為2型糖尿病患者的VEGF、Hcy水平越高，微血管病變風險越大，且2型糖尿病微血管病變患者的VEGF、Hcy水平隨著病情的控制而下降，因此認為對VEGF、Hcy 的定期監測，有利于及早發現異常并予以治療，延緩2 型糖尿病微血管病變患者的病情進展，避免致殘等嚴重不良后果的發生。還有研究通過對2型糖尿病患者的尿VEGF 水平予以分析，結果顯示患者的尿中VEGF 水平排泄率上升，先于尿中白蛋白的水平變化，且VEGF 水平與腎臟病變的嚴重程度存在正相關［10］。但也有大數據研究發現，針對日本和美國人群的2型糖尿病患者研究顯示，不同程度的2型糖尿病腎病患者的血漿VEGF 水平對比差異無統計學意義（P＞0.05）［11］。推斷這可能是由于統計方法、樣本量以及人種差別所致。

關于影響2 型糖尿病患者合并微血管病變的危險因素研究，目前臨床上尚未達成一致結論。本次研究通過多因素logistic 回歸分析結果顯示，Hcy、VEGF、Scr、Cys C 均是導致2 型糖尿病微血管病變的危險因素。關于VEGF、Hcy、Cys C 的致病機制已在上文中指出，而對于Scr 是否與微血管病變有明顯相關性尚未明確。王志華與蘇榮［12］在研究中認為，導致微血管病變的危險因素為SBP、HbA1c、Hcy、VEGF，認為HbA1c的高水平狀態會直接刺激機體微血管運行，使微血管內的流速變緩，導致微血管出現堵塞、循環異常等病變；而血壓水平的異常，也同樣會加重微血管負擔，增加病變風險。研究結果與本次研究存在一定出入。推斷可能是受到樣本量、計算誤差、研究指標等因素影響。在后續研究中需進一步提高研究嚴謹性，多次反復論證，并以科學理念納入多個因素進行研究，以確保研究結果更具參考性。

綜上所述，影響2 型糖尿病患者合并微血管病變的相關因素較多，其中血清VEGF、Hcy 水平上升明顯，提示2 型糖尿病患者微血管病變的風險提升，臨床上可將血清VEGF、Hcy 作為2 型糖尿病患者治療及預后評估的重要指標，具有重要參考意義。