阿加曲班聯合銀杏達莫注射液治療急性腦梗死的臨床研究

陳建玲

威海市中心醫院神經內科 264400

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是神經內科較多見的因腦血供障礙所致的腦部病變，其在中老年人群中有較高的發病率。ACI 發病率、病殘率、病死率均較高，這給患者家庭及社會帶來沉重負擔。目前，抗凝治療是ACI 主要且有效的治療方法，但對于錯過最佳溶栓時機和存在溶栓禁忌的患者，其實際抗凝有效率并不高，因此盡可能挽救血半暗帶區內的神經細胞，并恢復其調節功能是治療的關鍵。阿加曲班是一種選擇性凝血酶抑制劑，能可逆性結合凝血酶的催化位點，可直接抑制凝血酶的催化和誘導反應，從而發揮抗凝作用［1］，因此用于急性腦梗死治療可獲得較好的療效。銀杏達莫注射液是由銀杏葉提取物制成的復方制劑，其有效成分為銀杏總黃酮與雙嘧達莫，其已廣泛應用于臨床冠心病、心絞痛、腦梗死等疾病的治療［2］。然而，阿加曲班聯合銀杏達莫注射液治療ACI 的研究較為少見。因此，本研究對60 例ACI 患者給予阿加曲班聯合銀杏達莫注射液治療，觀察患者的血管內皮功能及炎癥反應狀態的變化，以探討兩藥合用對ACI的治療機制及療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年9 月至2018 年8 月期間在本院神經內科住院治療的ACI患者120例。（1）選擇標準：①符合《中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2014》中的相關診斷標準［3］；②均經影像學檢查提示為單一梗死灶，且病灶與定位體征相一致，無腦出血、腦占位情況；③初次發病或復發但初次發病未遺留神經功能缺損者；發病到入院時間為72 h 內，均未接受抗凝治療，存在較典型神經缺損體征；④未用他汀類、抗炎藥及免疫抑制劑；⑤GCS 昏迷評分≥15分；⑥對本研究所用藥物無過敏史；⑦知情同意。（2）排除標準：①年齡低于18歲或大于85歲：②合并出血性疾病、免疫系統疾病、消化道潰瘍、惡性腫瘤、近2 周內感染及嚴重肝腎功能不全：③孕婦及哺乳期婦女。根據患者入院順序進行編號，單號者納入聯合組，雙號者納入對照組，每組60 例。聯合組男37 例，女23 例；年齡范圍為20～83 歲，年齡（64.1±3.2）歲；體質量指數（BMI）范圍為19～31 kg/m2，BMI（25.6±3.7）kg/m2；高血壓23 例，冠心病14 例，糖尿病7例；發病時間范圍為5～58 h，發病時間（19.4±2.7）h。對照組男35 例，女25 例；年齡范圍為19～84 歲，年齡（64.7±3.8）歲；體質量指數（BMI）范圍為20～32 kg/m2，BMI（25.9±3.9）kg/m2；高血壓21 例，冠心病16 例，糖尿病8 例；發病時間范圍為4～59 h，發病時間（19.7±3.0）h。

1.2 方法 所有患者入院后給予常規治療，包括抗血小板聚集、營養神經、改善微循環、控血糖、降壓、調脂等治療。對照組同時加阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業有限責任公司生產，國藥準字H20050918，20 ml∶10 mg/支）治療，第1、2 d，阿加曲班注射液60 mg加入生理鹽水500 ml中，以輸液泵靜脈滴注；第3、4、5 d，阿加曲班注射液10 mg加入生理鹽水100 ml 中，以輸液泵靜脈滴注3 h 內完成，每日2次；第6、7、8、9、10 d，阿加曲班注射液10 mg加入生理鹽水100 ml中，以輸液泵靜脈滴注3 h 內完成；1 次/d。聯合組除了對照組的治療措施外另加銀杏達莫注射液（湖北民康制藥有限公司，國藥準字H42022870，10 ml/支）治療，30 ml 銀杏達莫注射液加入250 ml生理鹽水中，靜脈滴注，1次/d。兩組阿加曲班治療時間均為10 d，其他措施均治療28 d。

1.3 觀察指標 對比兩組患者治療前后血清炎癥因子［腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）］、血管內皮功能［一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、內皮依賴性血管舒張功能（FMD）］變化情況。分別于治療前、治療后采集患者空腹肘部靜脈血5 ml，置于抗凝采血試管中，于4℃下離心10 min，獲得血清后用EP 管保存于-70℃低溫冰箱中待測。TNF-α、IL-6、hs-CRP 均采用ELISA 法測定，試劑盒均購自上海恒遠生物技術有限公司，實驗操作均在日立7170 全自動生化分析儀上完成，嚴格按說明書進行操作。NO 采用硝酸還原酶法檢測，ET-1 采用放射免疫法檢測，試劑盒均購自上海酶研生物科技有限公司。FMD 采用美國惠普5500 彩色超聲診斷儀檢測，檢測方法：囑患者檢測前停用擴血管藥12 h 以上，檢查時患者平臥10 min，在測出肱動脈基礎內徑（D0）后，進行反應性充血試驗，用血壓計袖帶包扎肱動脈遠端，充氣加壓至300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），維持4 min 后放氣，在60～90 s間測出肱動脈內徑（D1），FMD=（D1-D0）/D0×100%［4］。

1.4 療效評定和安全性評估 （1）分別在治療前、治療后對患者的神經功能缺損評分（NIHSS）及日常生活能力（Barthel 指數）進行測定［5］，根據治療前后NIHSS、Barthel 指數變化進行療效評定：①基本痊愈：NIHSS 減少91%～100%，病殘等級0 級；②顯著進步：NIHSS 減少46%～90%，病殘等級1～3 級：③進步：NIHSS 減少18%～45%：④無效：NIHSS 減少0%～17%或NIHSS 較治療前增加；⑤死亡。總有效率是將基本痊愈、顯著進步及進步之和除以總病例數。（2）記錄患者治療期間的血尿常規、肝腎功能異常情況，觀察患者全身皮膚有無瘀斑瘀點、便血、尿血等其他不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS15.0 軟件進行統計學分析，計量資料符合正態分布以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，等級資料用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血管內皮功能變化情況比較治療前，聯合組與對照組的血清NO、ET-1含量及FMD 比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，聯合組患者的NO、FMD 水平均明顯高于對照組（均P＜0.05），ET-1 水平明顯低于對照組（P＜0.05），具體見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子含量比較 治療前，聯合組與對照組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 含量比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后均明顯下降（均P＜0.05）；治療后，聯合組患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP 含量均明顯低于對照組（均P＜0.05），具體見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較 聯合組的總有效率高于對照組（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療安全性比較 兩組患者不良反應發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表1 兩組患者治療前后血管內皮功能變化情況比較（ ± s）

表1 兩組患者治療前后血管內皮功能變化情況比較（ ± s）

組別對照組聯合組t值P值n NO（μmol/L）治療前51.3±14.9 49.6±14.8 0.627 0.532 60 60治療后54.8±12.5 61.6±12.9 2.932 0.004 ET-1（ng/L）治療前80.2±12.6 79.5±11.3 0.320 0.749治療后75.8±12.4 70.8±10.5 2.384 0.019 FMD（%）治療前8.4±1.1 8.5±1.3 0.455 0.650治療后8.6±1.0 10.7±1.4 9.455＜0.001

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子含量比較（ ± s）

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子含量比較（ ± s）

組別對照組聯合組t值P值n TNF-α（μg/L）治療前4.8±1.4 4.7±1.3 0.405 0.686 hs-CRP（mg/L）治療前7.0±1.6 6.9±1.5 0.353 0.724治療后3.5±1.2 2.2±0.9 6.713＜0.001 IL-6（ng/L）治療前33.9±7.7 35.8±7.5 1.369 0.174治療后12.7±5.3 9.4±4.2 3.780＜0.001 60 60治療后6.3±1.5 4.2±1.3 8.195＜0.001

表3 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

ACI 的發生、發展與血管內皮功能障礙密切相關，血管內皮細胞損傷、內皮功能障礙在ACI 發生和進展過程中起著重要作用。血管內皮是介于血管平滑肌與循環血之間的一種生理屏障，它通過分泌一些血管活性物質來維持組織灌流，這些血管活性物質主要有NO、ET-1 和血管緊張素等，其中NO、ET-1 是一對重要因子，NO 由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸轉化而來，具有舒血管、抗氧自由基、抑制血小板聚集和單核細胞的黏附等生理效應，另外，NO可介導炎癥損傷，參與了腦梗死的發生和進展過程，其水平高低與病情密切相關；ET-1由內皮細胞合成和分泌，可通過促進白細胞浸潤及黏附而引起級聯炎癥反應，其水平升高可減弱血管內皮依賴性舒張功能。生理情況下，NO、ET-1處于動態平衡狀態中；缺血、缺氧等因素可引起血管內皮細胞損傷，致使NO下降及ET-1升高，打破原來的NO/ET-1比例平衡狀態，從而刺激血管平滑肌細胞增殖，促進動脈粥樣硬化（AS）形成和進展［6］。AS 屬全身動脈血管性疾病之一，因此FMD 檢測可替代腦動脈檢測。FMD 是一種無創評價血管內皮功能的指標，其值越低代表血管內皮損傷越嚴重。本研究發現，ACI 患者入院時NO 水平較低，ET-水平較高，FMD值較低，說明ACI患者存在不同程度的內皮功能障礙。

炎性反應在AS 的發生進展中發揮重要作用，且與AS斑塊穩定性相關，也是ACI 進展的一個病理過程。血管內皮功能損傷時，血管壁黏附著大量的炎性細胞并釋放大量的炎癥因子，促進AS 的形成和進展［7］。缺血情況下大量的促炎因子誘發了炎性級聯反應，導致腦神經的缺血性損傷［8］。本組120 例ACI 患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平均處于高水平狀態，提示炎性反應也是ACI 發生和進展的一個重要機制。

根據上述ACI 發生的兩個機制可知，積極改善患者的血管內皮功能及減輕炎癥反應對改善ACI 預后有積極意義。然而，目前臨床常規的抗凝治療存在較多的禁忌證，適用性較差，易致再灌注損傷的發生，極大地影響療效。因此，合理有效治療方法對ACI療效的提高顯得格外重要。

阿加曲班是一種單價低分子直接凝血酶抑制劑，可與凝血酶催化位點發生可逆性結合而滅活凝血酶，但對其他絲氨酸蛋白酶并無抑制作用［9］，阿加曲班還有調節內皮細胞功能、抑制血管收縮、減輕炎癥反應等作用，這是因為：（1）凝血酶誘導白細胞趨化，上調炎性黏附因子表達，促進炎癥反應；（2）凝血酶可通過促進血管平滑肌細胞增殖參與AS 的發生進展過程；（3）凝血酶通過與血小板表面的凝血酶受體結合，促使血小板活化。正是凝血酶的上述作用，阿加曲班在抑制凝血酶活性的同時也抑制了血管內皮損傷和炎癥反應［10］。

銀杏達莫注射液為銀杏葉提取物，其主要成分為銀杏內酯、白果內酯和銀杏總黃酮，銀杏內酯、白果內酯具有拮抗血小板活化因子（PAF）的作用，而PAF 參與了腦梗死的發生和進展過程［11］。有研究指出，銀杏內酯是天然PAF 受體拮抗劑，并有改善微循環和葡萄糖代謝等作用［12］。動物實驗顯示，銀杏內酯、白果內酯可減輕大鼠海馬神經元的損傷［13］。銀杏總黃酮是有效的氧自由基清除劑，進而抑制脂質過氧化反應，故對腦神經細胞有保護作用［14］。

基于上述藥物的作用，本研究對聯合組ACI 患者采用銀杏達莫注射液聯合阿加曲班治療，并與單純銀杏達莫注射液治療進行對比，結果發現，治療后，兩組患者的內皮功能指標及炎性反應指標均明顯改善，但聯合組改善程度更大，臨床療效也得到明顯提升，且并未增加不良反應的發生風險，表明除阿加曲班本身具有抗凝作用外，還具有改善血管內皮功能及減輕炎癥反應的作用，但聯合銀杏達莫注射液治療后，ACI 患者的血管內皮功能和炎性反應獲得更明顯地改善，從而促進腦神經功能的恢復。

綜上所述，阿加曲班聯合銀杏達莫注射液治療ACI，在獲得抗凝治療效果的同時能更有效地改善患者的血管內皮功能及炎癥反應狀態，提高整體療效，安全可靠。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。