冠狀動脈微循環功能的檢測與評估

楊嘉馨 丁耀東 葛海龍

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院，北京 100029)

臨床研究發現，有70%的心絞痛患者行冠狀動脈造影后未發現明顯的阻塞性斑塊[1]，過去20年的研究表明，冠狀動脈微循環功能障礙(coronary microcirculation dysfunction，CMD)是缺血性心臟病的重要病理生理機制之一[2]。CMD通常被定義為直徑<500 μm的小動脈血管舒張受損，從而導致從靜息狀態到壓力狀態的血流量增加不足。然而，冠狀動脈造影不能有效地識別CMD，臨床上需結合患者的臨床表現及合并癥，選擇合適的評估方法。現概述目前應用于臨床評估CMD的技術，包括侵入性及非侵入性評估方法。

1 CMD的非侵入性評估方法

1.1 經胸多普勒超聲心動圖

經胸多普勒超聲心動圖(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)可測量冠狀動脈血管床在最大舒張過程中充血及靜息時的流速比率進而得到冠狀動脈血流速度儲備(coronary flow velocity reserve，CFVR)，這是一種評估冠狀動脈微血管功能的方法。對于正常或非阻塞性冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者，CFVR降低預示著心血管不良結局[3]。診斷微血管心絞痛的國際標準為：CFVR的臨界值為2.0～2.5，表明冠狀動脈微血管功能受損[4]。

一項大型研究發現：通過TTDE測量左前降支(left anterior descending，LAD)的CFVR可行性為97%，有89%的檢查被判定為質量良好，影響質量的因素包括糖尿病、肥胖和操作者經驗，檢查質量差會造成CFVR的測量值偏低[5]。TTDE測量CFVR的重復性在健康個體和無阻塞性CAD的患者中均良好[6-7]。TTDE測量的CFVR和正電子發射斷層顯像(positron emission tomography，PET)測量心肌血流儲備之間對比研究發現，CFVR與心肌血流儲備的一致性總體上不高，可能是因為在方法上TTDE測量流速而PET評估心肌血液流動，此外，一些影響因素如樣本動脈靜止和充血之間內徑的變化也可能導致測量結果的差異[6-7]。

TTDE測量CFVR的優勢在于它是非侵入性和無輻射，具有很高的可行性、可重復性和可靠性。此外，與其他非侵入性和侵入性方法相比，不但經濟實用，而且可評估冠狀動脈微血管功能受損以及判斷預后。此種方法的缺點在于通常僅評估LAD血管區域，以其代表整體微血管功能，并且只有通過解剖學或功能測試排除心外膜狹窄后，CFVR的降低才能提示微血管功能受損。

1.2 心肌聲學造影

心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)的原理是靜脈注射與紅細胞大小和流變特性相似的微泡，達到穩態后用測得的信號強度代表毛細血管血容量；使用高強度超聲脈沖(機械指數>0.3)破壞心肌中的所有微泡，測量心肌中微泡再填充的速度代表心肌血流速度，毛細血管血容量和微血管流速的乘積為心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，可重復和定量地評估心肌灌注[8]，因此任何引起血流量減少或血流速度降低的原因都會導致信號強度減弱或微泡補充時間延長。

MCE把血管舒張藥物作用下2 s內缺乏完整的跨壁心肌灌注或心內膜下微血管灌注定義為CMD，其評估冠狀動脈無明顯阻塞性斑塊的胸痛患者時，發現有40%存在微血管功能障礙并對預后造成影響[9]。MCE還可識別冠狀動脈造影下部分血流儲備正常的中度冠狀動脈病變患者是否存在應激時毛細血管血流量異常，這是此類患者發生微血管異常導致心肌缺血的重要病理生理機制[10]。用MCE檢測有明顯血管狹窄的CAD患者發現有不同程度微血管功能障礙，且隨著疾病的發展而逐漸惡化[11]。MCE還可安全地評估急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后心肌功能及微循環情況，以及是否存在“無復流”現象，定性評估其術后狀況，一項研究發現約30%心肌灌注減少或造影劑分布不均勻，有助于迅速制定合理的臨床策略[12]。

MCE還可通過測量冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)的方式來評估冠狀動脈微循環病變的存在和嚴重程度，幫助臨床醫生對CAD患者進行臨床分析和風險評估，制定治療策略[13]。CFR是評估冠狀動脈微血管形態和功能的綜合指標，定義為冠狀動脈血管床在最大舒張過程中充血性冠狀動脈血流與靜息冠狀動脈血流量的比率。

MCE的優勢在于它具有更高的空間和時間分辨率，更便宜，更方便床邊操作，更容易重復，無放射性污染，其局限性在于微氣泡和超聲功率之間相互作用的結果。因此，每次給藥后微氣泡濃度的變化可能會影響對比強度，超聲場中超聲功率的不均勻會影響對心肌血容量和速度的估計。

1.3 PET

PET被認為是無創評估MBF的金標準，使用PET測量心肌血流儲備需發射正電子的流動示蹤劑，與衰減校正的PET相比，非衰減校正的PET更加精確[14]。PET還可通過計算靜息時和使用血管擴張劑后最大充血期間MBF的比值無創測定CFR。

將定量PET參數(應激MBF、CFR和心肌血流儲備)與定性心肌灌注(灌注缺損)評估相結合，以侵入性評估測得的部分血流儲備為標準進行比較，可提高診斷CAD和檢測微血管功能障礙的能力[15]。用PET評估絕對MBF可診斷心臟移植血管中彌漫性心外膜和微血管疾病，表現為心率-壓力乘積調整后的CFR和應激狀態下MBF降低，冠狀動脈血管阻力升高，因此，PET對診斷心臟移植血管疾病具有較高的準確性[16]。對于肥胖患者可應用PET檢測CFR來評估CMD和心血管風險，隨著體重指數的增加，CFR呈線性下降且與不良事件保持獨立相關[17]。

該方式的優勢在于非侵入性和準確性高，定量評估心肌灌注；缺點在于目前尚無法通過PET區分充血性MBF降低是結構性還是功能性原因，只有選擇性干預才能闡明CMD的主要潛在機制。此外，應考慮PET的費用較高以及相關的輻射暴露。

1.4 心臟大血管磁共振成像

與上述通過PET計算MBF和CFR的原理相一致，靜息和腺苷刺激下心臟大血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance imaging，CMR)也可量化得出MBF和CFR，或者通過一種半定量技術計算心肌灌注儲備指數，使用示蹤動力學模型在每個冠狀動脈區域中計算出單向傳遞常數(Ki)，即心肌吸收造影劑的灌注標記，用靜息和腺苷刺激時的Ki比值計算心肌灌注儲備指數。最近的研究表明，CMR可檢測出非梗阻性CAD[18]、疑似CAD[19]、擴張型心肌病和肥厚型心肌病患者是否存在微血管疾病，并預測不良預后。CMR還可識別心肌淀粉樣變性的微血管功能是否異常[20]。

在不需造影劑的無輻射情況下，腺苷舒張血管時使用T1定位可準確地檢測到微血管功能障礙(靈敏性94%，特異性94%，P<0.001)，進而區分梗阻性心外膜CAD和微血管功能障礙[21]。

CMR的優勢在于快速、無創、可重復和可不使用造影劑無輻射地評估所有冠狀動脈區域的微血管功能障礙。缺點在于技術挑戰大，造影劑濃度超過閾值后CMR的信號強度與造影劑濃度不再是線性相關，因此要考慮到造影劑在組織中的飽和度。使用定性或半定量的方法來評估應激性缺血的能力有限，無法區分心肌灌注儲備指數的降低是由靜息心肌灌注的增加還是血流灌注的減少引起，由此引入了完全定量心肌灌注，CMR與PET測量完全定量心肌灌注存在良好的一致性[22]。

1.5 心臟計算機斷層掃描

動態對比增強型心臟計算機斷層掃描(computed tomography，CT)定量測量整體MBF與PET成像相比具有很好的相關性且無偏倚，但測量的標準誤差為0.44 mL/(g·min)，因此通過CT定量整體MBF準確但不精確[23]。靜態CT灌注通過評估心肌灌注儲備，在無明顯冠狀動脈狹窄癥狀的患者中觀察到心肌灌注儲備從心內膜向心外膜方向增加，在肥胖患者中所有心肌層的心肌灌注儲備較低[24]。

具有3D數據采集功能的PET/CT聯合應用可以可靠地用于CAD患者的功能性MBF和CFR的定量測量，即使患者冠狀動脈無明顯狹窄，健康志愿者的CFR值仍是患者的1.7倍，這表明該技術可檢測微血管功能障礙[25]。CT血管造影和CT灌注組合術是目前唯一允許排除心外膜CAD并且是僅使用一種診斷工具即可評估微血管舒張功能的非侵入性技術。

CT的主要優點是有出色空間分辨率和相對成本效益，可在一次檢查中對心肌和冠狀動脈循環進行準確的解剖和功能評估，還可區分心內膜和心外膜，心內膜對心外膜對比度降低以及相關的CT衰減值與微血管異常有關，但所有這些好處都有可能以更高的輻射為代價。另外，造影劑誘發的腎病也是CT血管造影術令人擔心的并發癥。

2 CMD的侵入性伻估方法

2.1 冠狀動脈造影

在注入造影劑后，使用心肌梗死溶栓試驗(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)對血流進行分級：0級(無灌注或順流)；1級(無灌注穿透，不能使整個冠狀動脈遠端床層渾濁)；2級(部分灌注，冠狀動脈遠端血管床緩慢渾濁)；3級(完全灌注)。一項有關PCI前TIMI血流分級與術后3 d在CMR評估微血管阻塞的研究表明，在所有ST段抬高心肌梗死患者中，術前TIMI血流≤1級比TIMI血流≥2級的患者有更高程度的微血管阻塞，PCI前的TIMI血流分級被確定為微血管阻塞的獨立預測因子[26]，TIMI血流≥2級，微血管阻塞發生率較低，范圍較小[27]。微血管阻塞的評估方法之一是TIMI血流為2級，需3次及以上搏動才能使遠端血管渾濁。

在首次進行PCI時，可通過評估心肌顯影分級來有效地推斷微血管阻塞，該等級描述了心外膜冠狀動脈造影劑注射后心肌的相對顯影或放射線不透性的強度及其清除率。心肌顯影分級為：0級：無心肌顯影；1級：最小心肌顯影；2級：中度心肌顯影；3級：正常心肌顯影。將血管造影下微血管阻塞定義為術后TIMI血流≤2級或術后TIMI血流為3級且心肌顯影分級<2級[28]。

TIMI幀計數法也可評估冠狀動脈緩慢流動現象，這是一種簡單、可重復、客觀和定量的技術，計算造影劑達到標準的遠端冠狀動脈標記所需的幀數，左前降支動脈長度是校正因子。將幀數>19確定為狹窄導致冠狀動脈血流緩慢的預測值時，該測試的敏感性和特異性分別為82%和52%，間接評估微血管功能障礙[29]。通過計算心肌顯影出現與消失之間的幀數來測量梗死區域的造影劑沖洗持續時間，還可提高TIMI心肌灌注分級評估微血管功能障礙的敏感性。

2.2 CFVR

應用多普勒導絲技術推導的橫截面峰值流速被廣泛用于直接測量冠狀動脈流速，而熱稀釋技術可通過生理鹽水推注時間間接估算冠狀動脈流速，這二者都是真實冠狀動脈血流的替代指標。如前所述，CFVR定義為充血和靜息時冠狀動脈血流速度的比率，可評估在無心外膜狹窄的情況下的微血管功能障礙。

該檢測手段的優勢在于可直接測量CFVR進而得到CFR，可信度強。但其局限性在于輻射暴露，CFVR不區分微血管和心外膜疾病，所以只能作為無梗阻性冠狀動脈患者微血管功能的指標，并且對基線冠狀動脈血流有強烈的依賴性。此外缺乏可重復性和明確的正常值以及其對微血管系統的非特異性，使臨床作用受到限制。

2.3 微循環阻力指數

微循環阻力指數(index of microcirculatory resistance，IMR)可簡單、定量和侵入性地評估冠狀動脈微循環，利用一種壓力導線系統測量冠狀動脈的壓力和流量。由于壓力傳感器也可用作熱敏電阻，因此可通過使用熱稀釋技術來計算從冠狀動脈向下注入的室溫鹽水的平均通過時間，從而估算流量。可測量的最小阻力或IMR通過測量遠端冠狀動脈壓力乘以最大充血期間(通常由靜脈內腺苷引起)的平均通過時間來量化。

立即測量ST段抬高心肌梗死患者初次PCI后的IMR和CFR，同時應用CMR評估心肌梗死面積和微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)，研究發現IMR可以可靠地預測早期主要心臟并發癥(心臟死亡、心源性休克、肺水腫、惡性心律失常、心臟破裂和復合性左心室血栓)，并明顯優于CFR和推薦的風險評分[30]。IMR的增加是MVO的獨立預測因子，高IMR和低CFR聯合應用檢測MVO具有更高的準確性和預測價值[31]。有1/3的患者IMR與MVO不匹配：存在MVO時，IMR>40的患者比IMR<40的患者6個月時最終梗死面積>25%的風險增加了11.9倍，因此IMR可幫助評估MVO的級別和嚴重程度[32]。

在中度冠狀動脈狹窄中，低CFR和高IMR患者終點事件(任何原因造成的死亡、心肌梗死和血管重建)的發生率最高[33]，在非ST段抬高心肌梗死患者中，PCI后IMR是發生主要心血管事件的獨立預測因子[34]。心臟移植后52.3%的患者中觀察到內皮功能障礙，38.6%的患者中觀察到微血管阻力升高，內皮功能障礙和IMR升高的患者從基線到1年的斑塊體積變化百分比顯著提高。因此早期對內皮功能和微血管抵抗力的評估綜合起來，可確定有心臟同種異體血管病變的風險[35]。

相比于CFR，IMR的優勢在于可在導管實驗室中快速和簡便地進行測量，從而可在足夠早的時間對心外膜血管的血流儲備分數和微脈管系統的IMR進行獨立測量，且重復性好(與心率、血壓和左心室收縮力的變化無關)，有明確的正常值，與心外膜冠狀動脈狹窄無關；缺點在于侵入性評估和輻射暴露。

3 小結

CMD在心血管疾病中普遍存在，是心肌缺血的另一種機制。冠狀動脈微血管無法在體內成像，但可通過多種侵入性和非侵入性技術來評估一些直接取決于冠狀動脈微血管功能的參數，每種技術都具有相對的優勢和局限性。微血管疾病的診斷可能提供重要的預后信息和治療策略，在臨床環境中評估冠狀動脈微循環功能將越來越受到重視。