全身動脈粥樣硬化斑塊與腦梗死的關系：北京血管病變評價研究結果

張穎怡 劉金波，2 劉歡，2 趙娜，2 趙紅薇，2 王宏宇，2，3

(1.北京大學首鋼醫院血管醫學中心，北京 100144；2.北京大學醫學部血管健康研究中心，北京 100144；3.分子心血管學教育部重點實驗室(北京大學)，北京 100191)

腦梗死是目前威脅人類健康的主要疾病之一，其引起的致死和致殘事件給社會及家庭帶來沉重的負擔。動脈粥樣硬化是腦梗死發生和發展中的重要機制，包括頸動脈粥樣硬化斑塊的形成、頸動脈狹窄和不穩定性斑塊的破裂等，因而早期關注頸動脈粥樣硬化斑塊的發生和發展，可早期行干預治療，避免終末期腦血管事件的發生。

隨著醫學的發展，目前認為動脈粥樣硬化疾病是一種慢性全身性疾病，可發生在多個血管床，既往曾有研究提示多個血管床的動脈粥樣硬化與腦梗死有關聯[1]，而目前關于多個血管床動脈粥樣硬化的特點以及與腦梗死的關系尚無明確報道，本研究通過超聲檢測技術，探討全身多個血管床動脈粥樣硬化與腦梗死的關系，期望為將來預防腦梗死的發生提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究。連續入組2018年1月—2019年10月北京大學首鋼醫院血管醫學科住院患者，入選標準：(1)完善雙側頸動脈、腹主動脈和雙側下肢動脈超聲檢查；(2)自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)心力衰竭、嚴重肝腎功能損害、全身炎癥反應性疾病、傳染病和癌癥；(2)排除心源性腦梗死、腔隙性腦梗死和腦出血；(3)未簽署知情同意書。本研究最終納入411例研究對象進行分析，獲得北京大學首鋼醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均自愿簽署知情同意書(NO.IRBK-2017-022-01)。

1.2 疾病診斷標準

(1)腦梗死：既往有明確腦梗死病史，入院后腦CT或磁共振成像診斷為腦梗死。(2)高血壓：高血壓定義為非同日三次平均收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或平均舒張壓≥90 mm Hg，和/或目前接受降壓治療。(3)糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.0 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.0 mmol/L，或有口服降糖藥或使用胰島素史。(4)高脂血癥：根據中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[2]，正常水平為血清總膽固醇<5.2 mmol/L，甘油三酯<1.7 mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)膽固醇<3.4 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇>1.0 mmol/L，測定水平高于上述指標診斷為高脂血癥。(5)高同型半胱氨酸血癥：高同型半胱氨酸血癥定義為血漿中同型半胱氨酸≥15 μmol/L。

1.3 血生化檢查

由北京大學首鋼醫院檢驗科專業人員使用自動分析儀(日立，日本東京，HITACHI-7170)，所有患者取肘靜脈血4 mL，靜置于生化真空管30 min后，2 500 r/min離心10 min，取血清分裝，做好標記，置4 ℃冰箱凍存用于統一檢測。通過比色酶法測定血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、LDL膽固醇、脂蛋白a、載脂蛋白A1和載脂蛋白B的濃度。采用免疫散射比濁法檢測患者的血清免疫指標白介素-6(IL-6)，以上檢驗均由醫院檢驗科工作人員進行測定，嚴格按照說明書操作標準進行。

1.4 超聲檢查

由經驗豐富的超聲醫師使用多普勒超聲儀(GE Vingmed Ultrasound AS和EUB-7500，日本日立)檢查。根據曼海姆標準[3]，斑塊定義為局灶性結構至少侵犯動脈管腔0.5 mm，或為周圍內-中膜厚度的50%，或從外膜到內膜腔界面測量厚度>1.5 mm。頸動脈探查范圍：頸總動脈近端和遠端、頸動脈分叉以及頸外動脈和頸內動脈。超聲醫師使用7.0～12.0 MHz的線性陣列探頭縱向和橫向掃描。下肢動脈探查：參與者在檢查前應躺下并充分暴露下肢，探頭頻率為7.5～12.0 MHz。測量范圍包括股總動脈、股深動脈、股淺動脈、脛前動脈、脛后動脈和腓動脈。動脈狹窄程度采用4級量表進行分級：1級，輕度狹窄<50%；2級，中度狹窄50%～69%；3級，重度狹窄70%～99%；4級，完全閉塞100%。腹主動脈探查：要求參與者在檢查前禁食8 h，并仰臥在床上休息。超聲檢查者使用2.0～5.0 MHz多平面探頭，將其放在劍突下側面的中線(左右1～2 cm)，掃描腹主動脈。

1.5 動脈硬化檢測

采用福田醫療公司血管功能檢測儀(Va Sera VS-1500，Japan)檢測心-踝血管指數(cardio-ankle vascular index，CAVI)。受試者保持平靜呼吸，全身自然放松，測量過程中患者避免手臂移動，選用相應規格的感應器測試袖套。由有經驗的專業人員操作，受試者平躺休息3 min，放置心電電極于雙手腕處，雙肘部和雙踝部纏繞血壓袖帶，胸骨旁右緣第2肋放心音麥克。測量儀根據公式自動計算出CAVI值。

1.6 統計分析

2 結果

2.1 一般臨床資料

本研究共納入411例研究對象，總體人群平均年齡為(66.3±13.5)歲，男性占52.9%。其中腦梗死患者134例(32.6%)。按照有無腦梗死進行分組，比較腦梗死組與無腦梗死組的一般臨床資料，如表1所示，與無腦梗死組相比，腦梗死組的年齡、男性比例、吸煙、R-CAVI、L-CAVI和血清IL-6水平更高，高血壓、高脂血癥和冠心病患病率均顯著高于無腦梗死組(均為P<0.05)(表1)。

表1 腦梗死組與無腦梗死組的一般基線資料

在腦梗死組中，頸動脈、腹主動脈和下肢動脈粥樣硬化斑塊的檢出率均顯著高于無腦梗死組(左側頸動脈：82.8% vs 63.9%，χ2=15.444，P<0.01；右側頸動脈：85.8% vs 73.3%，χ2=8.106，P<0.01；腹主動脈：41.0% vs 28.2%，χ2=6.851，P<0.01；左側肢動脈：73.9% vs 52.7%，χ2=16.816，P<0.01；右側肢動脈：70.9% vs 51.3%，χ2=14.258，P<0.01)(表2和圖1)。

表2 腦梗死組與無腦梗死組不同血管床的動脈粥樣硬化斑塊基線資料

圖1 5個部位動脈粥樣硬化斑塊檢出率

2.2 腦梗死與全身動脈粥樣硬化斑塊累及血管床數目、累及部位和狹窄程度的卡方分析

結果顯示，在腦梗死組，3～5個血管床粥樣硬化斑塊檢出率最高[3～5個血管床：104(77.6%)vs無斑塊：13(9.7%)，χ2=22.534，P=0.005]，頸動脈合并其他部位粥樣硬化斑塊檢出率高于僅頸動脈粥樣硬化斑塊檢出率[105(78.4%)vs 13(9.7%)，χ2=21.563，P<0.01]。卡方檢驗評估腦梗死與全身動脈狹窄程度的關系，結果提示，本研究任一期望頻數均>5，Cramer’s V=0.212，χ2=18.386，P<0.01，提示全身動脈狹窄程度與腦梗死之間存在弱相關性(表2)。

2.3 邏輯回歸分析全身動脈粥樣硬化斑塊累及血管床數目和斑塊部位與腦梗死的關系

筆者進一步通過邏輯回歸分析全身動脈粥樣硬化斑塊累及血管床數目和斑塊部位與腦梗死的關系。結果提示，在未調整的模型中，3～5個部位粥樣硬化斑塊組發生腦梗死風險是無斑塊組的2.595倍，95%CI1.338～5.031，P<0.01。頸動脈合并其他部位粥樣硬化斑塊發生腦梗死風險是無斑塊組的2.551倍，95%CI1.317～4.942，P<0.01。調整性別和年齡后，斑塊累及血管床數目和斑塊部位與腦梗死的關系不顯著(表3、圖2a和圖2b)。

表3 邏輯回歸分析動脈粥樣硬化斑塊累及血管床數目與腦梗死的關系

圖2a 森林圖顯示斑塊累及血管床數目與腦梗死的關系(分類變量)

圖2b 森林圖顯示斑塊部位與腦梗死的關系(分類變量)

2.4 亞組分析

筆者按照是否吸煙和年齡為65歲作為臨床分割點進行分組。結果顯示，未調整任何危險因素，僅在年齡≤65歲的人群和無吸煙史人群中發現斑塊累及血管床數目與腦梗死發生風險的關系，在年齡≤65歲和無吸煙史人群中，與無斑塊組相比，3～5個部位粥樣硬化斑塊組發生腦梗死的風險更高，OR(95%CI)分別為2.400(1.062～5.422)(P=0.035)和2.296(1.013～5.205)(P=0.047)。未調整任何危險因素，僅在無吸煙人群中發現斑塊部位與腦梗死發生風險相關。頸動脈合并其他部位粥樣硬化斑塊發生腦梗死風險是無斑塊組的2.290倍，95%CI1.012～5.180，P=0.047。調整了性別和年齡后，斑塊累及血管床數目和斑塊部位與腦梗死的關系不顯著(表4和圖3)。

圖3 森林圖顯示亞組分析斑塊累及血管床數目和斑塊部位與腦梗死的關系(分類變量)

表4 按照年齡和是否吸煙進行亞組分析動脈粥樣硬化斑塊累及血管床數目和斑塊部位與腦梗死的關系

3 討論

本研究結果顯示，腦梗死患者3～5個血管床部位粥樣硬化斑塊檢出率和頸動脈斑塊合并其他部位斑塊檢出率顯著升高。在未調整的模型中，與無斑塊組相比，3～5個部位血管床粥樣硬化斑塊組和頸動脈合并其他部位粥樣硬化斑塊組發生腦梗死的風險更高，并且雙側CAVI和血清IL-6水平更高。調整了年齡和性別后，這種關系并不顯著。按照年齡65歲作為臨床分割點和有無吸煙史進行分組后，亞組分析結果提示，在未調整模型中，僅在無吸煙史和年齡≤65歲的人群中存在斑塊累及血管床數目和斑塊部位與腦梗死的關系。調整了年齡和性別后，這種關系并不顯著。

頸動脈粥樣硬化斑塊的存在和數量與冠狀動脈疾病和卒中的風險增加相關[4]。鹿特丹研究[5]顯示，隨著頸動脈斑塊數量的增加，腦梗死的風險也隨之增加，并且頸動脈斑塊的存在增加了前循環的梗死風險。本研究發現，多血管床和多部位粥樣硬化斑塊的患者，腦梗死患病率更高。筆者發現此部分人群的年齡更大，男性比例和吸煙比例更高，并且傳統危險因素的患病率更高，包括糖尿病、高血壓、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥(均為P<0.05)。腦梗死是全身性動脈粥樣硬化疾病在腦部的表現，既往研究[1]顯示，顱內動脈粥樣硬化疾病常伴隨有其他動脈粥樣硬化病變，而顱內動脈粥樣硬化的患病率隨顱外頸動脈和冠狀動脈病變的嚴重程度而增加。Nam等[6]回顧分析了922例卒中患者，研究發現單純主動脈斑塊的存在是顱內動脈粥樣硬化的獨立預測因子，可能是晚期血管疾病的標志。既往研究[7]顯示致死性卒中患者常合并冠狀動脈粥樣硬化，提示早期識別卒中患者冠狀動脈疾病的重要性。REACH研究[8]發現，隨著患有冠狀動脈、腦血管和外周動脈疾病的增加，心血管疾病死亡率、心肌梗死或卒中發生率顯著升高。下肢動脈不規則粥樣硬化斑塊以及潰瘍斑塊患者，未來發生嚴重心腦血管事件(包括不穩定型心絞痛、非致命性心肌梗死、血運重建或心血管事件死亡)的概率升高。這些研究提示隨著全身動脈粥樣硬化負擔的增加，未來心腦血管事件發生率明顯升高。本研究結果發現，與無斑塊組相比，頸動脈合并其他部位粥樣硬化斑塊組發生腦梗死的風險增加，提示評估全身血管床動脈粥樣硬化斑塊的存在有助于識別罹患血管事件高風險的患者[1]。筆者的亞組分析發現，在無吸煙史人群和年齡≤65歲的人群中，此種關系仍然存在，而在吸煙人群和年齡>65歲者中并不顯著，分析可能由于年齡和吸煙在發生心腦血管事件中起主導作用而掩蓋了多血管和多部位斑塊與腦梗死的關系。但亞組分析的結果同樣提示，即使無年齡和吸煙的危險因素，患者被檢出多血管和多部位斑塊發生腦梗死的風險更高，因此臨床上更應對此類患者給予重視，這對于早期預防心腦血管事件發生具有重要意義。

動脈粥樣硬化是卒中的發病機制，其中斑塊不穩定導致的頸動脈斑塊破裂是腦梗死的主要原因[9]，不穩定的頸動脈粥樣硬化斑塊可能存在斑塊內出血和新生血管形成[10]。最近一項薈萃分析[11]結果顯示，無論在有癥狀的頸動脈狹窄患者或無癥狀頸動脈狹窄患者，斑塊內出血均增加未來同側卒中風險。心血管健康研究[12]顯示分叉處和頸內動脈粥樣硬化斑塊的危險性高于其他部位的斑塊，而低回聲的頸動脈粥樣硬化斑塊增加了缺血性卒中的風險。在筆者的研究中，由于技術的限制無法評估斑塊內出血，僅能通過斑塊回聲粗略地評估斑塊的穩定性，但并未發現斑塊穩定性與腦梗死患病率的關系。筆者的研究觀察到全身動脈狹窄程度與腦梗死存在弱相關性，筆者進一步比較了全身動脈有狹窄和無狹窄患者的一般資料，發現全身動脈有狹窄患者年齡偏大，雖然雙側CAVI和IL-6水平較全身動脈無狹窄患者升高，但差異不顯著(R-CAVI：9.2±1.9 vs 8.7±1.7，P=0.200；L-CAVI：9.4±2.2 vs 8.8±1.9，P=0.168)。

炎癥是斑塊不穩定的重要因素[13]。最新研究[14]發現，在卒中高危人群中，頸動脈斑塊的檢出率與內皮功能和炎癥基因的變異有關。動脈粥樣硬化早期伴隨內皮細胞炎癥改變，內皮細胞激活后，表達各種細胞因子，吸引單核細胞黏附于內皮并滲入動脈壁[15]。大量的LDL被修飾為氧化LDL，并在血管內壁積聚，形成動脈粥樣硬化斑塊[16]。一項前瞻性研究[17]發現，冠心病患者的IL-6水平高于健康受試者，炎癥水平隨疾病的嚴重程度而升高，在斑塊破裂的情況下，IL-6水平則顯著升高。因此，IL-6可能是預測動脈粥樣硬化斑塊易損性的潛在標志物[18]。本研究顯示，腦梗死患者IL-6水平顯著升高，并且隨著斑塊累及血管床數目的增加，IL-6水平升高。

動脈硬化與斑塊不穩定性相關[19-21]。動脈硬化水平升高，血管彈性功能降低，可能增加了斑塊的不穩定性。動脈硬化可損害大中動脈的緩沖能力，導致內皮和平滑肌細胞的損傷，尤其是在大腦等高血流量的器官中[22]。而彌漫性鈣化斑塊的存在可能會引起動脈壁力學特性和切應力的變化，動脈壁反復的擴張和彈性回縮可引起斑塊破裂和出血，誘發腦梗死的發生[19，23]。有研究[24]發現，大動脈硬化是冠心病和下肢動脈疾病的獨立預測因素，年齡<61.7歲的頸動脈斑塊人群合并大動脈硬化，其冠心病或下肢動脈疾病的患病風險增加。筆者團隊[25]研究發現，頸-股動脈脈搏波傳導速度、頸-橈動脈脈搏波傳導速度、踝臂指數和CAVI是冠心病和腦梗死的獨立預測因子，其中CAVI是腦梗死較為穩健的預測指標，并且系統性動脈硬化與多部位動脈粥樣硬化斑塊獨立相關，動脈硬化對于多部位斑塊形成的早期識別和干預具有補充價值[26]。本研究中發現，3～5個部位斑塊組和頸動脈合并其他部位動脈斑塊患者CAVI水平明顯升高。這提示在臨床診治過程中，除了降脂穩定斑塊外，還需關注動脈硬化這一治療靶點，通過藥物治療將患者的動脈硬化水平降低，改善動脈彈性，進而穩定斑塊，降低腦梗死的發生率，這也是筆者團隊開展的北京京西人群的血管病變研究的系列研究結果之一[27]。

4 局限

本研究具有一定的局限性。首先，本研究屬于橫斷面研究，無法得出全身動脈粥樣硬化和腦梗死的因果關系。其次，研究發現在腦梗死組中，13例(9.8%)患者的全身動脈未檢查出有斑塊形成，回查病歷均為多發小梗死灶。由于技術條件限制，筆者無法評估每一條動脈的斑塊總長度和斑塊成分，如是否富含脂質的壞死核心、出血和鈣化等，因此筆者僅能粗略地通過斑塊回聲評估斑塊的穩定性。最后，筆者未收集從腦梗死發作到出院的時間以及梗死部位的大小、位置和血管分布的信息，這可能會導致結果偏差。

5 結論

本研究結果顯示，腦梗死患者頸動脈斑塊合并其他部位斑塊檢出率顯著升高，且存在3～5個血管床部位粥樣硬化斑塊時，腦梗死的患病率更高。在未調整的模型中，與無斑塊組相比，3～5個部位血管床粥樣硬化斑塊組和頸動脈合并其他部位粥樣硬化斑塊組發生腦梗死的風險更高，并且雙側CAVI水平和血清IL-6水平更高。