腎鱗狀細胞癌診療現狀及免疫治療新思考*

宋坤，周裕文，陳燁，劉繼彥

610041 成都，四川大學華西醫院 生物治療科

腎惡性腫瘤90%以上為腎細胞癌及腎盂尿路上皮癌，腎鱗狀細胞癌十分罕見，約占腎惡性腫瘤的0.5%[1]。目前腎鱗癌的發病機制不明，有研究報道腎原基的未分化干細胞具有多向分化潛能，在發育過程中可能出現鱗狀上皮分化，之后形成鱗狀細胞癌[2]；也有研究顯示長期腎結石及慢性炎癥刺激會導致尿路上皮鱗狀化生和不典型增生，從而引起鱗狀細胞癌[3]。腎鱗癌絕大部分起源于腎盂，罕見起源于腎實質的報道，國內外文獻報道多數以個案形式呈現。本文擬對腎鱗癌的流行病學特征、臨床癥狀、診斷、治療及預后等進行總結，結合課題組收治的1例對免疫聯合化療藥物產生較好療效的晚期腎鱗癌病例，探討免疫藥物在本病的應用前景。

1 腎鱗癌的流行病學特征

腎鱗癌主要發生于腎盂，罕見于腎實質，高發年齡為50～70歲，男女發病率無明顯區別[4-5]。目前腎鱗癌發病機制尚不明確，可能與結石、感染、解剖結構異常、內外源性化學藥品、放射治療、高鈣血癥和維生素A缺乏等因素有關[6-7]。

1.1 腎結石

國內外研究報道，腎結石是腎鱗癌最常見的高危因素，特別是鹿角形結石。在確診腎鱗癌的患者中，50%以上伴有腎結石或腎結石合并慢性炎癥。發病機理可能是腎結石及慢性炎癥的長期刺激，致腎盂移行上皮細胞發生鱗狀化生、不典型增生，最終引起鱗狀細胞癌[8-9]。

1.2 腎積水積膿

臨床上腎積水、積膿最常見的原因為腎結石或結石伴感染，其次為尿路梗阻、輸尿管口囊腫、腎盂輸尿管異位開口等。有研究報道了腎積水或腎積膿合并腎鱗癌的案例[10]，而未發現這些患者有腎結石和其他慢性感染的證據和病史。因此，腎積水或積膿也可能會誘發腎鱗癌。

1.3 腎臟解剖結構異常

腎臟解剖結構異常也是腎鱗癌的危險因素，馬蹄腎是最常見的先天性融合畸形，發病率約為0.25%[11]，其次為異位腎、腎下垂等。異常的解剖結構會導致尿液流通不暢，使腎臟發生結石、積水、梗阻、慢性感染等合并癥，長期的結石、尿路梗阻、慢性炎癥的刺激促進了鱗癌的發生。

1.4 其他因素

其他因素如化學物質、維生素A缺乏、放化療、血吸蟲病、激素失調等多種因素也會誘發腎鱗癌[12-16]。因腎鱗癌罕見，有關其危險因素的文獻多為個案報道，尚需要大樣本的研究支持。

2 腎鱗癌的臨床表現

腎鱗癌起病隱匿，早期可無明顯癥狀，多數患者在確診時已經出現局部進展或遠處轉移[17]。區域淋巴結是最常見的轉移部位，其次為肺、肝、骨[18]，其余少見部位有孤立性頸部淋巴結轉移[19]、皮膚轉移[20]。腎鱗癌主要臨床表現為腹痛、腹部包塊、腰疼、鏡下血尿和發熱，也可出現厭食、體重下降、乏力、惡病質等其他癥狀。此外，還可出現副瘤綜合癥，表現為白細胞增多、血小板增多、粒細胞集落刺激因子升高、高鈣血癥等[8,21]。臨床上大多數腎鱗癌患者常伴有腎結石、感染、腎盂積水、積膿等疾病，容易造成漏診、誤診，當上述病史伴有副瘤綜合癥、腰疼、血尿、納差、體重下降等情況，應警惕有無合并腎鱗癌可能[5,22-23]。

3 腎鱗癌的診斷

腎鱗癌的診斷困難,常常被結石、積水、積膿、感染等其他特征掩蓋，臨床上容易出現漏診和誤診。CT/MRI和超聲是評價腎臟惡性腫瘤的重要手段，病理學仍然是腎鱗癌診斷的金標準，可以通過尿脫落細胞學、輸尿管軟鏡下細針穿刺或手術切除活檢予以明確。腎鱗癌的鑒別診斷包括黃色肉芽腫性腎盂腎炎、腎盂炎、慢性腎盂腎炎和伴副腫瘤綜合征的腎細胞癌、腎臟替代性脂肪瘤等。

3.1 影像學檢查

腎鱗癌無特殊的影像表現，多呈軟組織腫塊影，常伴有結石、積水、鈣化灶[9,16]。超聲表現為中低回聲實質性腫塊，邊界不清，腎實質變薄，彩色多普勒血流顯像可見異常走行的條狀及點狀斷續血流信號[24]。CT常表現為囊實性腫塊，形態不規則，邊界模糊不清，可伴有腎盂積水、積膿、結石；部分患者表現為腎盂蟲蝕樣侵襲性病變，而無實質性腫瘤[25-26]。MRI表現為等T1低T2信號，不均勻強化、邊界不清腫塊影、可同時累及腎實質、腎盂、輸尿管、突破腎包膜[27]。此外，Deng等[28]發現18F-FDG-PET/CT對原發性腎盂鱗狀細胞癌和轉移性淋巴結患者有診斷價值，但目前腎鱗癌的影像學檢查均缺乏特異性，只能起輔助診斷的作用。

3.2 病理學檢查

病理學檢查包括尿脫落細胞學檢查和組織活檢。尿脫落細胞學檢查方便、無創、特異性高，是泌尿系腫瘤診斷和隨訪常用的檢查方法，但要確定是否為鱗狀細胞癌常較為困難。對于影像提示有腎盂腫瘤的患者，可通過輸尿管軟鏡直視下觀察腫瘤并通過細針穿刺進行活檢或手術切除活檢明確病理。病理特點：肉眼可見腎鱗癌腫塊大，伴壞死、潰爛，常有腎實質和腎周軟組織的侵犯[29]。鏡下可見癌細胞呈巢狀、片狀排列，圓形、橢圓或多角形,細胞核深染，異型性明顯，中/低分化，角化珠和細胞間橋不太明顯[5,30]。免疫組化常表現為CK5/6(+)、p63(+)、EMA(+)、p40(+)、GATA-3(+)、vimentin(-)、CK20(-)、CK7(-)[27,30]、PCNA(+)[31]。

臨床上不同檢查方法各有優劣。我們認為，腎鱗癌診斷應結合不同影像及病理的特點，采取方便、快捷、有效的方法，早期做出診斷和治療，以提高患者的預后。

4 腎鱗癌的治療

腎鱗癌的總體治療原則：局限期手術為主，有遠處轉移的患者采取以化療為主的綜合治療。

4.1 手術治療

針對局限期腎鱗癌，手術是主要治療方法[6]。多數研究表明，對于腎盂部位腫瘤，主要手術方式為腎盂癌根治術，包括腎輸尿管切除+膀胱袖套狀切除[32]。也有研究認為腎鱗癌極少出現輸尿管、膀胱的種植性轉移，可行腎及部分輸尿管切除[33]。發生于腎實質的鱗癌罕見報道，手術以患腎根治性切除術為主。有研究者對已有的腎鱗癌報道進行了回顧性分析，發現在37例腎鱗癌患者中，接受腎根治性切除術的患者與接受腎盂癌根治術的患者在生存時間上的差異并無統計學意義[34]。因此，在臨床工作中，需結合患者情況制定個體化治療方案。

4.2 放療及化療

腎鱗癌對放化療相對不敏感[35-36]，對于早期腎鱗癌患者，現有報道發現術后輔助放化療的治療效果尚不明確，未能改善患者預后[36-37]。局部進展期腎鱗癌術后輔助放化療有助于延長生存，Rausch等[38]報道顯示根治術后pT3N0M0的患者，行5-氟尿嘧啶聯合50 Gy放療，達到了87個月的生存時間。對于晚期腎鱗癌患者，則是以化療為基礎的綜合治療。由于腎鱗癌發病率低，沒有標準化療方案推薦，臨床上往往參照晚期尿路上皮癌使用GC(吉西他濱、順鉑)或MVAC(甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素、順鉑)方案進行一線化療[39]。如果出現腦、骨等轉移可聯合相應部位的姑息性放射治療。

4.3 免疫檢查點抑制劑

人體免疫系統通過一系列共刺激和共抑制受體及其配體(免疫檢查點)來保護宿主免受自身免疫、過敏和傳染病的侵襲[40-41]。越來越多的證據表明，腫瘤細胞利用免疫檢查點來逃避機體抗腫瘤免疫反應，最終進展、擴散和轉移[40,42]。在這些免疫檢查點中，程序性細胞死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)和程序性細胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)在生理免疫穩態中起著關鍵作用，被認為是腫瘤細胞逃避免疫監視的重要途徑[43]。腫瘤細胞誘導PD-1/PD-L1信號通路激活，抑制外周組織T細胞遷移、增殖，負向調節T細胞介導的免疫反應，致腫瘤細胞發生免疫逃逸[40]。目前免疫檢查點抑制劑，特別是PD-1和PD-L1的抗體，已經顯示出對多種實體瘤的臨床療效，成為新的抗癌治療的有效靶點[44]。PD-1和PD-L1的抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，逆轉被抑制的T細胞功能并增強內源性抗腫瘤免疫，提高腫瘤患者的抗腫瘤免疫力，產生持久的免疫效應，延長患者生存期[45]。以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療目前已被批準用于多種惡性腫瘤[46]，如晚期肺鱗癌[47]、食管鱗癌[48-49]、頭頸鱗癌[50-51]、尿路上皮癌[52]等多種實體瘤，且取得較好臨床療效。從腎鱗癌的流行病學與發病機制分析，腎鱗癌的發生常與結石、慢性炎癥相關，長期的慢性損傷和炎性刺激導致慢性組織細胞損傷及局部環境的免疫狀態發生改變，炎性損傷導致的細胞遺傳物質損傷與修復為腫瘤的發生提供了契機，這種慢性炎性相關的腫瘤，理論上具有基因突變負荷較高的特征，是免疫治療的潛在優勢癌種，但由于其發病率低，免疫藥物用于腎鱗癌的治療鮮見報道。

我們治療了一例52歲的男性右腎盂低分化鱗狀細胞癌患者，該例患者右腎腫瘤根治術后1月即發現了左腎上腺及肝的轉移，并伴有下腔靜脈癌栓，提示患者病情發展迅速。根據患者腎功能狀態，我們給予了吉西他濱加卡鉑的化療并聯合PD-1單抗的免疫治療，在疾病獲得緩解后給予PD-1單抗維持治療。目前該患者已達到了13個月的無疾病進展時間，并且PD-1單抗單藥維持治療期間，腫瘤進一步縮小。治療期間未出現嚴重的化療及免疫相關的不良反應。免疫治療聯合化療在本例晚期腎鱗癌初見療效，免疫藥物單藥在后續維持疾病穩定的過程中也發揮了重要作用，初步展示了免疫藥物在該病潛在的應用前景。由于本病罕見，需要在未來的臨床案例或研究中進一步驗證。

5 腎鱗癌的預后

腎鱗癌預后差，中位生存時間7～11個月，5年生存率約為18%[38]。早期診斷是提高患者生存的唯一方式，Katz等[53]建議在經皮腎鏡取石術期間對可疑的病灶進行活檢，有助于腎鱗癌的早期診斷。Holm?ng等[29]指出T分期對腎鱗癌有很強的預后價值，T1～T2期預后良好；但T3～T4期患者占比高達90%，預后差，術后中位生存時間僅為7個月。Busby等[54]報道：9例腎盂鱗癌中8例分期為T3期或T4期，中位總生存時間11個月。

6 結 語

腎鱗癌比較罕見，起病隱匿，侵襲性強，臨床癥狀與其他腎腫瘤相比無特異性，但常伴發腎結石、積水、感染，診斷困難，易發生誤診、漏診。針對長期或反復發生腎結石或感染的患者，需警惕伴發腎鱗癌的可能。本病局限期以手術為主，手術方式包括腎根治性切除術或腎盂癌根治術，術后根據復發風險可考慮輔助放化療。晚期患者采取化療為主的綜合治療，目前無標準化療方案推薦，可參照晚期尿路上皮癌的化療方案。考慮到腎鱗癌對放化療敏感性較差，化療有效率低，且該病發病與結石和慢性炎癥的相關性，我們認為腎鱗癌可能是免疫治療的優勢癌種。