術前糖類抗原19-9與結直腸癌患者術后預后的關系

張禮，燕錦，盧進，金永東，陳萍，張軻，易波，李曉，梅開，張玉萍

610041 成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 腫瘤內科(張禮、盧進、金永東、陳萍、李曉、梅開、張玉萍)，胃腸外科(燕錦、張軻、易波)

目前結直腸癌(colorectal cancer,CRC)最常使用的兩種腫瘤標志物為癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和糖類抗原CA19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)。美國臨床腫瘤學會推薦將CEA用于CRC術前分期、治療以及隨訪[1]；歐洲腫瘤醫學會則認為CEA是Ⅱ期CRC患者復發的危險因素之一[2]。然而，CA19-9在CRC的臨床價值未被肯定。全球各國多數研究[3-10]認為CA19-9和CEA水平在CRC上可評估靶向治療和化療療效、可提示復發和轉移、可作為預后監測指標。但也有一些小樣本研究[11-12]認為CA19-9在CRC臨床運用中沒有優勢，不能預測CRC的復發、轉移與預后。鑒于CA19-9的作用尚存在爭議，且以上研究多為CA19-9聯合CEA、CA125、CA72-4等腫瘤標志物的共同作用，缺乏僅針對CA19-9的相關臨床研究。為證實術前CA19-9水平在CRC術后預后的單獨作用，故開展此臨床研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2010年～2013年在我院胃腸外科接受手術治療且具備完整臨床病理資料的原發CRC患者，排除雙原發或有其他類型惡性腫瘤者，符合標準的CRC患者共計419例。CRC患者術后規律隨訪，隨訪時間范圍：0.13～65.13月，中位隨訪時間：34.33月。419例CRC患者中男性多于女性，比例：1.3∶1，女性182人(43.4%)，男性237人(56.6%)；中位年齡為57歲，年齡范圍23～84歲。44歲及以下患者有80例(19.1%)；45歲至59歲患者有164例(39.1%)；60歲及以上患者有175例(41.8%)，高齡患者占比較大。419例CRC患者中以直腸(65.9%)、腺癌(88.3%)、中分化(56.3%)以及III期患者(38.2%)較多。

1.2 觀察指標及檢測方法

術前CA19-9為觀察指標，使用化學發光法測定，正常參考值為0～35 U/mL。若檢測結果>35 U/mL，定義為CA19-9水平升高；若CA19-9≤35 U/mL，為CA19-9水平正常。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析，CA19-9數據不服從正態分布，秩和檢驗分析CA19-9與CRC患者臨床病理特征關系；Kaplan-Meier法繪制CA19-9與CRC預后關系的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank 檢驗；Cox比例風險回歸模型對預后進行單、多因素分析。將可能影響CRC患者預后的因素作為變量，納入Cox單因素分析中，得出影響患者5年生存期的危險因素，再將這些危險因素，納入Cox多因素回歸分析模型中，得出影響患者5年生存期的獨立危險因素。檢驗水準α=0.05，P<0.05具有統計學意義。

2 結 果

2.1 CA19-9與CRC患者臨床病理特征之間的關系

419例CRC患者CA19-9范圍為0.50～640.39 U/mL，中位數為32.90 U/mL。術前CA19-9水平與CRC患者術后TNM分期(P<0.001)、腫瘤最大橫徑(P<0.001)、組織學類型(P=0.010)、神經侵犯(P=0.006)、轉移情況(P<0.001)均有關，與性別、年齡、腫瘤位置、分化程度、脈管侵犯無關(均P>0.05)，詳見表1。

表1 CA19-9與結直腸癌患者臨床病理特征之間的關系

2.2 CA19-9與419例CRC患者預后之間的關系

419例CRC患者總體5年生存率為73.55%，總體中位生存期為54.78個月(52.73～56.82個月)。419例CRC患者中，CA19-9陰性的患者術后5年生存率為77.14%，術后中位生存期為56.59個月；CA19-9陽性的患者術后5年生存率為50.98%，術后中位生存期為40.36個月。CA19-9陽性患者較CA19-9陰性患者術后5年生存率明顯下降、中位生存期明顯縮短，Log-rank檢驗結果顯示，兩組患者的術后生存曲線存在顯著的統計學差異(χ2=23.501，P<0.001)，詳見圖1。

圖1 不同CA19-9水平的結直腸癌患者的術后生存曲線

為進一步排除腫瘤部位帶來的影響，將419例CRC患者按照腫瘤位置進行分層分析。143例結腸癌中，CA19-9陰性的患者術后5年生存率為68.37%，術后中位生存期為52.43個月；CA19-9陽性的患者術后5年生存率為43.64%，術后中位生存期為36.35個月。CA19-9陽性的結腸癌患者較CA19-9陰性的結腸癌患者術后5年生存率下降、中位生存期縮短，Log-rank檢驗結果顯示，兩組患者的術后生存曲線存在顯著的統計學差異(χ2=11.550，P<0.001)，詳見圖2。276例直腸癌中，CA19-9陰性的患者術后5年生存率為80.52%，術后中位生存期為57.48個月；CA19-9陽性的患者術后5年生存率為56.40%，術后中位生存期為40.77個月。CA19-9陽性的直腸癌患者較CA19-9陰性的直腸癌患者術后5年生存率下降、中位生存期縮短，Log-rank檢驗結果顯示，兩組患者的術后生存曲線存在顯著的統計學差異(χ2=10.353，P=0.001)，詳見圖3。

圖2 不同CA19-9水平的結腸癌患者的術后生存曲線

Cox比例風險回歸模型對419例CRC患者預后進行單、多因素分析。單因素分析顯示，影響419例CRC患者術后預后的因素有：術前是否發生腸梗阻、是否神經侵犯、TNM分期(I～II期/III～IV期)、N分期(是否存在淋巴結轉移)、M分期(是否存在遠處轉移)、腫瘤最大橫徑(<5 cm或≥5 cm)、CA19-9(陰性或陽性)(均P<0.05)。多因素分析顯示：術前是否合并腸梗阻(P=0.049)、腫瘤最大橫徑(<5 cm或≥5 cm)(P=0.006)、N分期(是否存在淋巴結轉移)(P<0.001)、M分期(是否存在遠處轉移)(P<0.001)、CA19-9水平(陰性或陽性)(P=0.033)為影響CRC患者手術后預后的獨立危險因素(表2、3)。

圖3 不同CA19-9水平的直腸癌患者的術后生存曲線

表2 419例結直腸癌患者手術后預后的單因素分析結果

表3 419例結直腸癌患者手術后預后的多因素分析結果

3 討 論

世界衛生組織國際癌癥研究中心的數據顯示2018年全球CRC的發病率和死亡率排名第3位、第2位[13]；我國腫瘤登記中心的數據顯示2015年我國CRC發病率和死亡率排名第3位、第5位[14]，CRC的發病率和死亡率均較往年升高。為優化治療策略，提高CRC患者預后，需要一種簡單、無創以及成本低廉的可靠指標來預測復發、轉移以及預后。CA19-9由Koprowski等[15]于1979年發現，它是一種由糖基化細胞外MUC1蛋白表達的抗原，通過間接增強細胞粘附[16]、幫助腫瘤細胞誘導血小板聚集[17]以及促進血管生成[18]，在腫瘤侵襲中發揮重要作用。

本研究419例患者中CA19-9陽性患者55例，陽性率13.13%，同之前研究[19]基本一致。本研究發現CA19-9水平與CRC患者術后TNM分期、腫瘤最大橫徑、組織學類型、神經侵犯、轉移情況有關(P均<0.05)，其中隨著術后病理分期越晚，患者CA19-9中位數越高，差異有統計學意義(P<0.001)；腫瘤體積越大，患者CA19-9中位數越高，差異有統計學意義(P<0.001)；組織學類型為黏液腺癌的患者CA19-9中位數(16.57 U/mL)明顯高于腺癌患者(9.39 U/mL)，差異有統計學意義(P<0.001)，提示CA19-9水平高者，腫瘤含黏液可能性大；相比于無神經侵犯的患者(9.27 U/mL)，存在神經侵犯的患者CA19-9中位數(13.02 U/mL)升高，差異有統計學意義(P=0.006)；存在遠處轉移以及淋巴轉移的患者，CA19-9水平明顯高于無轉移者，差異有統計學意義(P<0.001)。國內Zhang等[20]分析303例患者發現CA19-9水平與N分期相關(P=0.009)，但未發現與T分期相關(P=0.226)；國內Wang等[10]分析2 825例CRC患者，顯示CA19-9水平與TNM分期相關(P=0.023)，但與腫瘤位置(P=0.424)、腫瘤最大橫徑(P=0.492)、T分期(腫瘤浸潤深度)(P=0.164)、N分期(P=0.111)無關；Shibutant等[3]分析238例Ⅱ期腸癌患者發現CA19-9水平與T分期有關(P=0.006)，但與腫瘤最大橫徑(P=0.518)、脈管侵犯(P=0.335)無關。此外，Shin等[19]發現CA19-9水平高的CRC患者腹膜轉移發生率(18.4%),明顯高于CA19-9正常者(7.1%)(P<0.001)。綜上，術前CA19-9水平與CRC患者臨床病理的相關性尚存在一定程度爭議，還需更大樣本量的臨床研究加以佐證。

進一步分析CA19-9與預后的關系，本研究結果顯示術前CA19-9陽性的CRC患者預后差于CA19-9陰性的患者，同時首次將患者按照腫瘤部位分層，分析CA19-9與結腸癌、直腸癌的預后關系。多因素分析顯示術前CA19-9水平是CRC患者手術后預后的獨立危險因素之一，這與目前國內外其他研究結果一致。韓國的一項大樣本量臨床研究[19]納入4 794例CRC患者，發現術前CA19-9水平升高者5年生存率79.7%、5年無病生存率70.2%，CA19-9水平正常者5年生存率91.9%、5年無病生存率82.7%，差異均有統計學意義(P<0.001)。CA19-9水平影響CRC患者生存率以及無病生存率。多項日本研究[21-23]發現CA19-9水平是轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者獨立預后因素之一。Hidaka等[22]收集82例年齡大于74歲的mCRC患者的臨床資料，分析發現高CA19-9中位總生存期明顯縮短(8.5個月vs19.2個月，P=0.0059)；多因素顯示CA19-9是老年mCRC患者預后的獨立危險因素之一。本研究選擇的是可手術切除的CRC患者，大部分分期較早，同樣得到此結果。

CA19-9與CRC預后密切相關，那如何應用于臨床實踐中呢？最新研究[20]顯示：CA19-9水平升高，患者預后更差，但CA19-9水平升高組術后行輔助化療可獲得更好的總生存期、無病生存期(P<0.001、P=0.016)。挪威學者Thomsen等[24]對545例mCRC進行預后分析顯示，在BRAF基因突變的患者中，CA19-9水平升高更能提示患者預后不良(HR=4.35,P=0.003)；CA19-9可能識別出BRAF突變的mCRC患者中預后較差的一個群體。本研究也發現術前CA19-9陽性的CRC患者，術后預后更差。術前CA19-9水平可能幫助臨床工作者在可手術切除的CRC患者中篩選出一個具有高侵襲性的群體，改善術后輔助治療決策如選用高強度輔助化療方案、增加輔助化療周期數、增加隨訪次數等，從而提高患者預后。

綜上所述，術前CA19-9水平是影響CRC患者術后預后的獨立危險因素之一，術前CA19-9陽性的CRC患者，無論結腸癌、直腸癌，患者預后更差。本研究剔除其余腫瘤標志物，單獨探討CA19-9的作用，并且將患者進行分層分析，使用多因素分析控制混雜偏倚，得到了有一定說服力的研究結果。但本研究為單中心、樣本量不大，研究結果有一定的缺陷，還需要未來多中心、大樣本量的研究來進一步探討。

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