常用腸道準備制劑有效性和安全性網狀meta分析

向圣曉 謝萍 蔡鳳娟 馬書麗 陳晨

1揚州大學護理學院 225009；2江蘇省蘇北人民醫院護理部，揚州 225001；3宿遷市第一人民醫院內鏡中心 223899

結腸鏡檢查被認為是診斷結腸疾病的金標準，可以提供診斷和治療［1］。來自美國的流行病學數據顯示，在美國，大腸癌的發病率一直在穩步下降，這與篩查工作同步進行有關，且為息肉切除術的有效性提供了無可爭議的證據［2］。而腸道準備不充分可能導致未能發現癌癥病變，并與腸鏡過程中不良事件的風險增加有關［3］。腸道準備質量不充分有多方面因素，其中包括清腸藥物類別、清腸藥物使用與內鏡檢查的時間間隔以及患者自身因素的影響［4］。而腸道準備領域的最新進展，是研究腸道準備的輔助藥物的使用、改善口感和盡量使用小劑量制劑來提高患者耐受性、依從性，進而提高腸道準備質量［5］。聚乙二醇電解質散是被公認的腸道準備制劑，其特點在于高效與安全，但是同時也存在味道差和劑量大的特點，這就導致患者無法忍受，從而影響腸道準備的質量［6-7］。目前國內外相關研究在探討PEG 溶液添加輔助用藥的種類繁多，且研究大都與單用PEG 溶液進行的兩兩比較。針對PEG 溶液加用一種輔助制劑與加用另一種輔助制劑的比較很少，更沒有同時比較幾種腸道準備制劑的研究。本研究采用網狀meta 分析的方法，來探討幾種常用的腸道準備制劑的有效性和安全性，重點分析以2 L PEG 溶液為基礎加用幾種不同常用輔助制劑的腸道清潔效果，以期為臨床腸道準備方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 本研究通過計算機檢索Cochrane Library、Pubmed、Web of Science、EMbase 和中國科技期刊全文數據庫（CNKI）、萬方、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫。檢索時間限制在2015年1月1日至2020年3 月2 日之間。以英文主題詞和自由詞（bowel preparation，colon cleaning，intestinal cleaning，PEG，lactulose，magnesium sulfate，senna，lactulose oral liquid，gastrointestinal motility，bisacodyl，sodium phosphate，ascorbic acid，NER1006，sodium picosulfate/magnesium citrate，randomized controlled trial，RCT，randomized comparative method，controlled clinical trial）檢索。以中文主題詞和自由詞（腸道準備、腸道清潔、結腸灌洗、聚乙二醇電解質、乳果糖、硫酸鎂、番瀉葉、乳果糖口服液、促胃腸動力藥、比沙可啶、磷酸鹽鈉、抗壞血酸、NER1006、匹克硫酸/鈉檸檬酸鎂、隨機對照試驗、隨機對照、隨機）檢索。

1.2 文獻納入排除標準

1.2.1 納入標準 （1）納入的研究對象均為做結腸鏡診療的患者，年齡大于18 歲。（2）研究的文獻包含兩種及以上腸道準備制劑的比較研究，且其中一臂必須是2 L PEG溶液+某種輔助制劑。（3）文獻可直接或間接獲得腸道準備制劑不良反應比較的RR 值及BBPS 得分［8］的標準化均數差（SMD）及相應的95%CI。（4）國內外公開發表的RCT臨床研究，語種限定為中英文。

1.2.2 排除標準 （1）研究組和對照組均使用單一腸道準備制劑的研究。（2）研究單臂使用兩種及以上輔助制劑的對比研究。（3）兩組的用藥時間相差太大。（4）樣本量小于10 的研究。（5）多中心研究的數據已納入，報告其中一個中心數據的研究。（6）中英文重復發表。（7）無法獲取全文。（8）綜述、meta 分析、會議文件，摘要。（9）根據 Cochrane 5.1.0 系統評價手冊［9］評價文獻質量等級為C級。

1.3 文獻篩選 采用EndnoteX 9 軟件由2 名研究人員按照納入排除標準獨立篩選后交叉核對，如有不一致，由第3 人商討決議。最終納入 65 篇［8，10-73］文獻，13 種腸道準備液的比較，總計患者13 748例。文獻篩選流程及結果見圖1。

1.4 文獻質量評價 由2位研究者對每篇文獻進行獨立評價。采用Cochrane 系統評價手冊推薦5.1.0［9］的偏倚風險評估工具的RCT 進行質量評價，包括隨機方案、分配隱藏、對研究者和參與者和結果評價者實施盲法、結果完整性，選擇性報道研究結果和其他偏倚項6 個條目，各條目風險偏倚程度評價都分3 個選項“是”“不清楚”“否”，依次代表低風險、中風險、高風險。若納入各條目均為“是”，提示各種偏倚發生的可能性小，定為A 級；若部分條目為“是”，定為B 級；若各條目均為“否”，定為C 級。65 個研究均提及隨機分組，大部分沒有說明隨機分配方法。且其中23 篇英文［50-72］和 3 篇中文［8，17，45］說明了失訪退出情況并進行了意向性分析。

1.5 數據提取 由2 名研究人員獨立提取數據，若意見不一致時，由第3 位研究者再行篩選討論解決。提取資料包括第一作者、發表年份、患者例數、年齡、干預措施、結局指標，是否特定人群。 納入的65 篇文獻中7 篇［10，12，16，18，43，66，73］為三臂研究，58 篇［8，11，13-17，19-42，44-65，67-72］為雙臂研究。所有納入文獻為組間可比，且網狀關系圖可見多個干預之間存在直接比較和間接比較。

1.6 統計學方法 本次研究計數變量采用危險比（Risk Ratio，RR）；計量資料采用標準化均數差（Standard Mean Interval，SMD）為 效 應 指 標 進 行 分 析 。 使 用ADDIS.16.8 和Stata15.0 軟件進行分析。當證據網絡存在閉環時采用點分法模型（Node-split Model）進行非一致性檢驗［74］，若差異無統計學意義（P＞0.05），采用一致性模型（Consistency Model）進行網狀meta 分析的結果解釋。利用Brooks 等提出的計算潛在尺度減少因子（Potential Scale Reduction Factors，PSRF）的方法診斷模型收斂程度，PSRF值接近1 說明模型收斂程度較好［75］，分析結果可靠性較高。采用馬爾科夫鏈-蒙特卡洛方法（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）進行貝葉斯網狀meta 分析，設定迭代次數為50 000 次，前20 000 次用于退火以消除初始值的影響，之后開始抽樣，迭代收斂性通過收斂軌跡判斷，實際退火次數據收斂情況來定。采用一致性模型進行分析的結局指標，結果可以直接根據概率排序圖來展現。另外研究者用stata15.0 行頻率學meta 分析以及發表偏倚的檢測，并結合腸道清潔BBPS和不良反應排序sucra值做了二維分析圖。

圖1 文獻篩選流程

圖2 BBPS與常見不良反應發生率

2 meta分析結果

2.1 主 要 結 局 指 標 （BBPS） 29 篇 文獻［55-57，61，63-64，66-70，72］描述了腸道準備的 BBPS 得分，證據網絡見圖2A。

2.1.1 直接比較meta 分析效果 結果顯示使用2 L PEG 溶液輔用乳果糖比單用2 L PEG 溶液在BBPS 得分更高，對含有兩者的所有研究進行meta定量綜合，存在異質性92.8%，對其進行敏感性分析，去掉對異質性影響較大的俞志斌［16］研究，前后結果一致。2 L PEG 溶液+抗壞血酸比匹克硫酸/鈉檸檬酸鎂腸道清潔效果更佳，2 L PEG 溶液+50%硫酸鎂溶液比單用2 L PEG溶液效果佳，其他兩兩對比差異均無統計學意義。

2.1.2 網狀meta 分析結果 收斂評估結果顯示PSFR均等于1，表示模型收斂性好，可以有效預測數據。一致性模型檢驗和不一致模型檢驗，隨機效應標準差分別為0.54，0.52，結果一致，數據一致性較好。且節點分析顯示均P＞0.05，可見直接比較結果和間接比較結果的一致性結果較好。所以針對腸道清潔BBPS得分進行網狀meta分析，結果采用一致模型進行解釋。概率排序得出2 L PEG溶液+乳果糖是腸道清潔效果最好的，見圖3。概率排序結果顯示，腸道清潔效果排名前3 位的是2 L PEG 溶液+乳果糖組、2 L PEG溶液+比沙可啶組、2 L PEG溶液+促胃腸動力藥組。

2.2 次要結局指標（常見不良反應發生率） 46 篇文獻［8，10-17，19，25，28，30-32，35，37-40，42，44-45，47，49-50，52-53，55-65，67-70，72-73］描 述 了 腸道準備制劑相關的常見不良反應發生率，具體的證據網絡見圖2B。

2.2.1 直接比較meta分析 針對有統計學意義的結果顯示2 L PEG 溶液+乳果糖比使用2 L PEG 溶液+番瀉葉的不良反應發生率高，其RR值及 95%CI為 3.4（2.37，4.87）。2 L PEG 溶液+抗壞血酸比匹克硫酸鈉/檸檬酸鎂溶液腸道清潔的不良反應發生率要低，其RR值及95%CI為0.61（0.48，0.77）。

2.2.2 網狀meta 分析結果 收斂評估結果顯示PSFR均接近1，表示模型收斂性好，可以有效預測數據。一致性模型檢驗和不一致模型檢驗，隨機效應標準差分別為0.65，0.64，結果一致，數據一致性較好。但節點分析顯示P＜0.05，所以采用非一致性模型進行分析。對于有統計學意義的結果顯示使用2 L PEG溶液+促胃動力藥的不良反應發生率明顯高于2 L PEG 溶液+番瀉葉組，且RR 值及95%CI為4.42（1.18，19.76），結果如圖4。

圖3 概率排序圖（BBPS）

2.3 發表偏倚 本研究以主要結局（BBPS）和次要結局（清腸相關常見不良反應發生率）分別繪制漏斗圖，各研究散點基本對稱分布，提示本研究存在發表偏倚的可能性小，但是分析顯示不良反應的結果精確度明顯偏低，見圖5。

2.4 stata 軟件頻率學網狀分析二維評價 本研究綜合比較各種腸道準備制劑使用的腸道清潔度（BBPS）和不良反應發生率兩個指標sucra值，結果顯示2 L PEG 溶液+乳果糖、乳果糖口服液、2 L PEG 溶液+比沙可啶效果較好，這與ADDIS.16.8 軟件制作的貝葉斯網狀meta 分析結果一致，見圖6。

3 討 論

3.1 腸道清潔是評價結腸鏡檢查質量的重要指標之一［76］。本文針對BBPS 清腸制劑的有效性比較，得到2 L PEG 溶液+乳果糖＞2 L PEG 溶液+比沙可啶＞2 L PEG 溶液+促胃腸動力藥≈乳果糖口服液＞2 L PEG溶液+50%硫酸鎂＞2 L PEG 溶液＞2 L PEG 溶液+番瀉葉＞1 L NER1006＞2 L PEG 溶液+抗壞血酸＞4 L PEG 溶液＞匹克硫酸鈉/檸檬酸鎂溶液口服。其中4 L PEG 溶液清腸效果次于2 L PEG溶液，可能與溶液的口感差、量大導致患者依從性下降有關。

圖4 常見不良反應發生率對比圖

圖5 BBPS及不良反應發生率

圖6 綜合分析圖

聚乙二醇是高分子的長鏈聚合物，可以通過氫鍵鎖定水分，增加腸道內的滲透壓，使大便軟化，體積增加，促進腸道蠕動排出糞便，現已被國內外公認為一線腸道清潔制劑［6］。而乳果糖作為目前臨床上治療功能型便秘的首選藥物，逐漸成為腸道準備的輔助藥物。現有研究表明，乳果糖聯合聚乙二醇做腸道準備的效果非常明顯［77］，這與本研究結果一致。

腸道準備不良反應很多，但是本文研究針對的是所有腸道準備引起的常見不良反應（惡心、嘔吐、腹脹、腹痛），注意與普通腸鏡檢查過程中出現的強烈刺激導致的應激反應惡心嘔吐、嗆咳及心慌氣短等相區別［78］。這樣提高了結果的普適性，但同時也提高了異質性。孫文榮等［17］使用復方PEG 溶液聯合比沙可啶作為導瀉液，結果表明比沙可啶可提高門診患者腸道準備質量，但服用比沙可啶可引起腹部絞痛，高劑量服用甚至有引起缺血性結腸炎的風險。而甘露醇作為腸道準備制劑行腸鏡時容易產生可燃性氣體，做腸道電切的時候引發爆炸這一嚴重不良事件［79］，所以本研究不做考慮。綜合考慮，2 L PEG 溶液+番瀉葉組不良反應發生率最低，可能與番瀉葉是一類含蒽醌衍化物，且性質屬于中藥，其被消化道內的細菌代謝后產生活性產物可促進結腸運動，抑制水和電解質吸收，促進排便有關［8］。可見各腸道準備制劑存在不同的優勢和不足，應該聯合應用來提高腸道準備效果。本研究結果顯示以2 L PEG 溶液為基礎加用輔助藥物作為腸道準備制劑清腸效果和安全性都有所提高。

3.2 本研究的局限性 本研究納入的文獻只包含中英文文獻，雖然質量評價較高，但仍存在不足：（1）針對腸道準備效果計量資料，因為評價指標不一致，只采用了使用波士頓腸道準備評分量表（BBPS）的文獻，剔除了使用渥太華腸道準備評分（OBPS）等量表的文獻，這樣無疑存在一定的偏倚。（2）輔助聯合應用的腸道準備制劑的直接比較研究較少，有些結果主要來自間接比較，盡管間接比較具有一定的指導意義，但是證據強度要弱于直接比較。（3）本文針對便秘患者或老年患者的腸道準備沒有做亞組分析，但各組基線可比。（4）本文所有腸道準備制劑的使用只針對藥物的種類，對各研究中腸道準備制劑使用的不同時間，不同劑量的小程度的區別未作考慮，這樣增加研究的異質性，也可能會夸大或是減小其效果。（5）且由于聯合用藥的直接對比RCT研究較少，存在直接比較和間接比較不一致，所以最終未得到腸道清洗制劑常見不良反應發生率的概率排序。

4 建議

（1）在未來應該進行高質量、大樣本、多中心的腸道清腸制劑的聯合輔助應用對比的RCT，并進行清腸效果和安全性的比較，彌補間接比較的不足，最后進行規范報道。（2）在以后的腸道準備制劑的研究中應該更加強調洗腸液的口感及成本效果評價。（3）最后本研究并未對meta分析的結果質量進行GRADE 分級，所以決策者應用此研究的結論需要結合以上因素的考慮，謹慎選擇。