強(qiáng)化胰島素治療對(duì)膿毒癥患兒胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子的影響

方曉燕 馮金燕 周江穎

[摘要] 目的 探討強(qiáng)化胰島素治療對(duì)膿毒癥患兒胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子的影響。 方法 選擇2017年10月至2019年12月在我科住院治療的膿毒癥患兒70例，隨機(jī)分為強(qiáng)化組35例與普通組35例。兩組患兒均予積極抗感染治療、液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持和處理原發(fā)病等基礎(chǔ)治療。強(qiáng)化組患兒予微泵胰島素持續(xù)泵入治療，維持血糖為4.4～6.1 mmol/L。普通組患兒予常規(guī)胰島素治療，維持血糖為10.0～11.1 mmol/L，兩組均連續(xù)治療7 d。觀察兩組患兒治療前后的胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子[降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]水平的變化，并比較其臨床療效。 結(jié)果 治療7 d后，兩組患兒HOMA-IR、血清PCT及hs-CRP水平較治療前明顯下降（P<0.05或P<0.01），HOMA-β水平較治療前明顯上升（P<0.05或P<0.01），且強(qiáng)化組變化幅度較普通組更明顯（P<0.05）;強(qiáng)化組臨床總有效率（94.29%）明顯高于普通組（77.14%）（χ2=4.201，P<0.05）。 結(jié)論 強(qiáng)化胰島素治療對(duì)膿毒癥患兒的療效優(yōu)于常規(guī)胰島素治療，其作用機(jī)制可能與改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌、降低炎癥因子分泌、控制炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥;兒童;強(qiáng)化胰島素;胰島素抵抗;胰島素分泌;炎癥因子

[Abstract] Objective To investigate the effect of intensive insulin therapy on insulin resistance， insulin secretion and serum inflammatory factors in children with sepsis. Methods Seventy children with sepsis hospitalized between October 2017 and December 2019 were selected and randomly divided into an intensive group（35 cases） and a normal group （35 cases）. Both groups were given basic treatments such as active anti-infection treatment， fluid resuscitation， nutritional support， and treatment of the primary lesion. Children in the intensive group were treated with continuous micropump insulin pumping to maintain blood sugar at 4.4-6.1 mmol/L. Children in the normal group were treated with conventional insulin to maintain blood glucose at 10.0-11.1 mmol/L. Both groups were treated for 7 days. The changes of insulin resistance， insulin secretion and serum inflammatory factor levels （procalcitonin [PCT] and high sensitive C-reactive protein [hs-CRP]） before and after treatment in the two groups of children were observed， and their clinical effects were compared. Results After 7 days of treatment， the levels of HOMA-IR and serum PCT and hs-CRP of the two groups were significantly lower than those before treatment， and HOMA-β levels were significantly higher than those before treatment. The magnitude of change in the intensive group was more significant than that of the normal group （P<0.05 or P<0.01）. Also the total clinical effective rate （94.29%） of the intensive group was significantly higher than that （77.14%） of the normal group （χ2=4.201， P<0.05）. Conclusion Intensive insulin therapy is better than conventional insulin therapy in treating children with sepsis. Its mechanism of action may be closely related to its ability to improve insulin resistance and promote insulin secretion， thereby reducing the secretion of inflammatory factors and controlling inflammation.

[Key words] Sepsis; Children; Intensive insulin; Insulin resistance; Insulin secretion; Inflammatory factors

膿毒癥是兒童較常見(jiàn)的急重癥，是由感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其病情發(fā)展快，可引起多器官功能不全或衰竭，病死率較高[1-2]。應(yīng)激性高血糖是引起兒童膿毒癥死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果顯示，膿毒癥?？梢鸹純豪^發(fā)性的高血糖、糖耐量異常，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生胰島素抵抗，且易刺激患兒體內(nèi)炎癥因子大量分泌釋放，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征。因此，控制繼發(fā)性高血糖及炎癥反應(yīng)在兒童膿毒癥治療中具有重要意義[3-4]。近年來(lái)，研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化胰島素用于成人膿毒癥的治療已在臨床廣泛應(yīng)用，并取得了較好療效，但用于兒童膿毒癥的國(guó)內(nèi)報(bào)道較少[5-6]。本研究觀察強(qiáng)化胰島素治療對(duì)膿毒癥患兒胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年10月至2019年12月在我科住院治療的膿毒癥患兒70例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制定的《兒科感染性休克（膿毒性休克）診療推薦方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②發(fā)病至入院<24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：①1型糖尿病或糖耐量異常;②合并心腦肝腎等重要臟器先天性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為強(qiáng)化組35例與普通組35例。兩組患兒性別、年齡、入院時(shí)血糖及急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入患兒的監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患兒均予積極抗感染治療、液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持和處理原發(fā)病等基礎(chǔ)治療。強(qiáng)化組患兒予微泵胰島素（商品名：諾和靈R，Novo Nordisk Pharmaceutical Industries，Inc，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160206）持續(xù)泵入治療，維持血糖為4.4～6.1 mmol/L。普通組患兒予常規(guī)胰島素治療，維持血糖為10.0～11.1 mmol/L。兩組均連續(xù)治療7 d。觀察兩組患兒治療前后的胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子[降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）]水平的變化，并比較其臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 胰島素抵抗和胰島素分泌評(píng)估? 測(cè)定空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)BG）和血清胰島素（Fasting serum insulin，F(xiàn)INS）濃度，使用穩(wěn)態(tài)模式法（Homeostasis model assessment，HOMA）分別計(jì)算胰島素分泌指數(shù)（HOMA-pancreatic-cell function index，HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-insulin resistance，HOMA-IR），其中HOMA-β=FINS（μU/mL）×20/[FBG（mmol/L）-3.5]，HOMA-IR=FBG（mmol/L）×FINS（μU/mL）/22.5。

1.3.2 血清炎癥因子水平測(cè)定? 采集患兒肘靜脈血3～5 mL，2500 r/min低溫離心15 min分離出血清，-70℃冰箱儲(chǔ)存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清PCT及hs-CRP水平，試劑盒分別購(gòu)自基蛋生物科技股份有限公司和上海撫生實(shí)業(yè)有限公司。

1.3.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[10]? 顯效：治療后癥狀、體征基本消失，APACHEⅡ評(píng)分恢復(fù)至正常;有效：治療后癥狀、體征較前明顯緩解，APACHEⅡ評(píng)分較前下降50%以上;無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒HOMA-IR、HOMA-β、血清PCT及hs-CRP水平比較

治療前兩組患兒HOMA-IR、HOMA-β、血清PCT及hs-CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患兒HOMA-IR、血清PCT及hs-CRP水平較治療前明顯下降，HOMA-β水平較治療前明顯上升，且強(qiáng)化組變化幅度較普通組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組臨床療效比較

治療7 d后，強(qiáng)化組臨床總有效率（94.29%）明顯高于普通組（77.14%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.201，P<0.05）。見(jiàn)表3。

3討論

膿毒癥是指各種致病病原菌或其分泌的毒素進(jìn)入人體的血液或組織，引起人體發(fā)生嚴(yán)重感染的全身性炎癥反應(yīng)。兒童因自身免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完全，一旦出現(xiàn)致病菌感染，較成人更易出現(xiàn)膿毒癥，若不及早予以積極、有效、恰當(dāng)?shù)刂委煟装l(fā)生多器官功能不全或衰竭，預(yù)后不佳[11-12]。膿毒癥患者普遍存在繼發(fā)性的應(yīng)激性高血糖，主要是由于膿毒癥導(dǎo)致的交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮，各種應(yīng)激激素大量分泌，引起體內(nèi)物質(zhì)代謝紊亂、肝臟糖原分解異常增加及血糖利用障礙等，均可引起機(jī)體血糖升高[13]。同時(shí)，由于患兒免疫細(xì)胞因子調(diào)節(jié)功能紊亂，使其胰島β細(xì)胞功能受損，易出現(xiàn)胰島素抵抗和胰島素分泌不足，引起繼發(fā)性的血糖升高，加上能量消耗異常增加，致使機(jī)體分解代謝狀態(tài)亢進(jìn)，且對(duì)代謝底物的利用發(fā)生變化，引起血糖進(jìn)一步升高。血糖升高可導(dǎo)致患兒感染進(jìn)一步加重，進(jìn)而發(fā)展為多臟器功能受損，加重患兒的病情，使其致死率始終居高不下[14]。

全身性炎癥反應(yīng)是兒童膿毒癥的典型表現(xiàn)，膿毒癥發(fā)病時(shí)，炎癥介質(zhì)大量分泌、釋放，可形成炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡，形成“炎癥瀑布”，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集于重要臟器并產(chǎn)生損傷，是導(dǎo)致后期組織臟器損傷發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)[15-16]。PCT和hs-CRP是近年來(lái)臨床常用的血清炎癥指標(biāo)，PCT是一種無(wú)激素活性的降鈣素前體，由甲狀腺髓質(zhì)C細(xì)胞分泌，健康生理狀態(tài)下，除肝、腎、肺和睪丸組織外，其他組織PCT表達(dá)較弱或無(wú)明顯表達(dá)。當(dāng)機(jī)體嚴(yán)重感染時(shí)，PCT可由甲狀腺以外的許多器官組織大量產(chǎn)生，大量PCT釋放入血，是目前較廣泛的膿毒癥早期診斷指標(biāo)[17]。hs-CRP是一種由肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在正常人體中的含量較低，但在炎癥反應(yīng)，特別是膿毒血癥時(shí)，hs-CRP水平往往顯著增高[18]，因此，PCT和hs-CRP水平變化可作為判斷炎癥反應(yīng)的常用血清學(xué)指標(biāo)。

近年來(lái)，胰島素強(qiáng)化治療用于兒童膿毒癥逐漸引起臨床關(guān)注，研究結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化治療可迅速糾正膿毒癥的糖代謝紊亂、控制應(yīng)激性高血糖、減輕高血糖引起的損傷;還能減少促炎癥因子的分泌釋放、釋放抗炎癥因子、糾正促炎癥因子與抗炎癥因子的比例異常，從而拮抗炎癥反應(yīng);還可促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞增生、減輕腸黏膜的通透性、保護(hù)并修復(fù)受損的腸黏膜、減少氧自由基的釋放、減輕脂質(zhì)過(guò)氧化引起的氧自由基對(duì)腸黏膜的損傷作用[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，強(qiáng)化組患兒HOMA-IR、血清PCT及hs-CRP水平下降幅度、HOMA-β水平上升幅度較普通組更明顯，且其臨床總有效率（94.29%）明顯高于普通組（77.14%），提示強(qiáng)化胰島素治療對(duì)膿毒癥患兒的療效優(yōu)于常規(guī)胰島素治療，能改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌、降低血清炎癥因子。強(qiáng)化胰島素治療可能通過(guò)減輕胰島β細(xì)胞功能受損、改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌、控制繼發(fā)性高血糖，從而降低炎癥因子分泌、控制炎癥反應(yīng)、減輕炎癥性損傷。

綜上所述，強(qiáng)化胰島素治療對(duì)膿毒癥患兒的療效優(yōu)于常規(guī)胰島素治療，其作用機(jī)制可能與其改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌、降低炎癥因子分泌、控制炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

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（收稿日期：2020-02-28）