腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病的研究進展

陳新宇

浙江醫(yī)院消化內(nèi)科，杭州 310013

人類腸道中從出生時就開始存在著大量微生物，包括細菌、病毒、真核生物等，組成了一個代謝活躍且復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，統(tǒng)稱為腸道菌群[1]。腸道菌群維持正常的屏障功能、免疫功能、代謝功能，調(diào)節(jié)腸道動力以及影響人體消化、吸收、營養(yǎng)等[2]。有越來越多的研究表明，腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，如腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、消化道腫瘤等[3]。本文將論述腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系。

1 腸易激綜合征

IBS是臨床常見功能性疾病，主要表現(xiàn)有腹痛、腹部不適伴排便習(xí)慣改變等。根據(jù)羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)，IBS有4種亞型：便秘型、腹瀉型、混合型及不定型。其病因病機尚未完全了解，認為是多種因素共同作用的結(jié)果，包括遺傳、精神心理障礙、胃腸道動力改變、內(nèi)臟感覺異常、免疫激活等。也有研究表明IBS與腸道菌群改變密切相關(guān)[4-6]。

IBS患者腸道菌群與健康人群相比有差異，主要表現(xiàn)為菌群多樣性以及微生物比例的改變。有文獻表明IBS患者腸道中厚壁菌門/擬桿菌門的比例升高，乳酸菌和雙歧桿菌的豐度降低，鏈球菌和瘤胃球菌的豐度增加[6]。也有研究表明IBS患者腸桿菌比例增加，而雙歧桿菌和乳酸桿菌比例減少[7]。不同類型的IBS腸道菌群也有差異，如與便秘型IBS相比，腹瀉型IBS患者腸道中乳酸桿菌顯著下降。與健康人群相關(guān)，便秘型IBS患者腸道中韋永氏球菌明顯增多[8]，腹瀉型IBS腸道中腸桿菌科的含量較高而費卡氏菌的含量較低[9]。不同的研究有不一致的結(jié)論，這需考慮人群間的異質(zhì)性和個體微生物多樣性等因素。

有研究提示腦-腸軸在IBS發(fā)病中起重要作用，認為腸道菌群可能參與這一過程，腸道菌群-腸-腦軸是一種雙向調(diào)節(jié)途徑，使腸道菌群與大腦以及大腦與腸道進行溝通[10]。Labus等[11]對IBS的腸道菌群與腦進行關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)不同的IBS類型，其腦部結(jié)構(gòu)的改變存在明顯差異，如梭狀芽孢桿菌、擬桿菌與感覺整合區(qū)域存在相關(guān)性。一項關(guān)于IBS患者心理、臨床特點及腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，大部分IBS患者有心理問題，包括焦慮、抑郁等，而不同情緒患者的腸道菌群也不同[12]。

免疫激活是IBS的另一種可能機制，而腸道菌群可能在其中發(fā)揮作用。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過受損的腸上皮屏障與黏膜內(nèi)免疫細胞接觸而啟動炎癥信號通路。Toll樣受體(TLRs)在IBS患者腸道免疫激活中發(fā)揮重要作用，與腸道菌群之間的相互作用而發(fā)揮作用[13]。另外，Shukla等發(fā)現(xiàn)便秘型IBS患者糞便中乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度與IL-10相關(guān)，而腹瀉型IBS患者糞便中革蘭陽性菌和革蘭陰性菌與CXCL-11相關(guān)[14]。

綜上，腸道菌群的失衡和改變程度可能參與了IBS的發(fā)生發(fā)展，免疫激活以及腸道菌群-腸-腦軸等可能是IBS發(fā)病重要因素。

2 炎癥性腸病

IBD是一類多種病因引起的腸道慢性及復(fù)發(fā)性炎癥，其主要類型有潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。但其病因及發(fā)病機制尚未完全清楚，環(huán)境因素、遺傳因素、感染以及免疫紊亂等被認為是主要病因，而有研究認為腸道菌群可能參與IBD的復(fù)雜發(fā)病機制[15-16]。

IBD患者與健康人群相比，其腸道菌群的多樣性及數(shù)量均有減少，但個體間差異較大，且至今尚未發(fā)現(xiàn)特異性致病菌[17]。IBD患者腸道中擬桿菌和厚壁菌減少，而變形菌和放線菌增加[15]。不同類型IBD患者腸道菌群也有差異，克羅恩病患者腸普氏菌、雙歧桿菌等減少，而梭菌、大腸桿菌、瘤胃球菌等增多[17]；潰瘍性結(jié)腸炎患者大腸埃希菌、瘤胃球菌等升高，而糞球菌、普氏菌等減低[18]。也有研究提示在無菌條件下培養(yǎng)的動物不發(fā)生結(jié)腸炎，而IBD患者用抗生素治療后腸道菌群活性及黏膜炎癥會改善。上述表明腸道菌群改變在IBD的發(fā)生發(fā)展過程中起發(fā)揮重要作用。

人體腸道菌群與IBD的易感基因可能相互影響。如人體的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(NOD2)基因異常與克羅恩病的發(fā)生有密切關(guān)系。NOD2功能障礙導(dǎo)致腸道細菌移位進入固有層，并改變細胞因子的表達。也有研究表明NOD2基因敲除的小鼠回腸末端擬桿菌、厚壁菌以及芽孢桿菌等均有顯著增加，但清除幽門螺旋桿菌等致病菌的能力有所下降[19-20]。與NOD2類似，有研究表明IBD患者腸道內(nèi)的TLRs也有改變，比如TLR3及TLR4。

腸道菌群代謝產(chǎn)物也可能在IBD的發(fā)病過程中起作用，比如短鏈脂肪酸、氨基酸代謝產(chǎn)物等。代謝產(chǎn)物可作為抗原刺激腸黏膜上皮細胞，使上皮屏障的完整性遭到破壞，影響腸道菌群平衡，從而引起自體免疫反應(yīng)誘發(fā)IBD[21]。

3 非酒精性脂肪性肝病

NAFLD是臨床上常見的肝病，但其發(fā)病機制尚未完全明確，認為與遺傳、環(huán)境、代謝等相關(guān)。而越來越多的研究表明腸道菌群可能通過腸-肝軸、改變腸黏膜通透性、改變能量及營養(yǎng)代謝、影響體內(nèi)物質(zhì)代謝等機制在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。

腸道和肝臟之間關(guān)系密切，腸道產(chǎn)生血液經(jīng)門脈系統(tǒng)進入肝臟，肝臟通過產(chǎn)生分泌膽汁及腸肝循環(huán)進入腸道，被稱為“腸-肝軸”。腸上皮細胞通過緊密連接維持腸道黏膜屏障作用，腸道菌群的改變會影響緊密連接，從而改變腸黏膜通透性，出現(xiàn)腸道菌群移位，大量的細菌及其產(chǎn)物如脂多糖、多肽等通過腸道黏膜經(jīng)門靜脈進入肝臟，超過肝臟處理能力，引起腸道和肝臟免疫激活，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生發(fā)展[22]。

人類的營養(yǎng)物質(zhì)主要是從腸道吸收的，腸道菌群可能通過增加能量代謝及營養(yǎng)吸收促進人體肥胖，為形成肝臟脂肪提供基礎(chǔ)。有研究表明與正常小鼠的相比，給在無菌環(huán)境培養(yǎng)的小鼠更多的營養(yǎng)攝入，其體質(zhì)量沒有增加，反而下降了[23]。Turnbaugh等[24]發(fā)現(xiàn)肥胖的小鼠腸道菌群富含較多碳水化合物代謝基因，認為肥胖小鼠的腸道菌群可以促進宿主從食物中吸收更多的能量。

腸道菌群也會影響體內(nèi)一些物質(zhì)代謝，比如乙醇、膽堿等，這些物質(zhì)參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程。腸道菌群通過代謝產(chǎn)生乙醇，可通過門脈進入肝臟，在肝臟氧化反應(yīng)產(chǎn)生乙醛和乙酸。乙醛可破壞腸道黏膜屏障，使腸通透性增加，乙酸增多會引起脂肪合成增多，從而促進NAFLD的發(fā)生發(fā)展。膽堿能將脂質(zhì)轉(zhuǎn)運出肝臟，腸道內(nèi)代謝膽堿的菌群主要有變形菌、厚壁菌等，腸道菌群紊亂后，膽堿代謝菌增多，導(dǎo)致血清膽堿濃度及膽堿生物利用率降低。腸道菌群可產(chǎn)生一種能催化膽堿代謝成為甲胺的酶，甲胺經(jīng)由門脈循環(huán)進入肝臟，可誘導(dǎo)肝臟炎性反應(yīng)的發(fā)生。

4 肝硬化

肝硬化是多種慢性肝病發(fā)展過程中一個階段，總體預(yù)后欠佳，有研究表明腸道菌群參與了肝硬化的發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與肝硬化嚴(yán)重程度相關(guān)，肝硬化患者伴隨腸道菌群的進行性改變而疾病進展，失代償時變化更加顯著。也有一些研究提示腸道菌群與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)，如肝性腦病、門脈高壓、自發(fā)性細菌性腹膜炎及肝衰竭等。肝硬化患者的腸道菌群的組成及豐度均發(fā)生了改變，有研究提示與健康人群相比，肝硬化組擬桿菌顯著減少，而變形菌和梭桿菌增加[25]。腸道菌群可能通過菌群移位對肝硬化的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，也有研究表明其可通過其細菌產(chǎn)物與肝細胞表面的TLRs作用，導(dǎo)致肝細胞發(fā)生炎性反應(yīng)和纖維化以致肝硬化的發(fā)生。另外，腸道菌群通過影響人體代謝物質(zhì)，如膽堿、膽汁酸等，引起肝細胞脂肪變性、炎癥改變和纖維化等。

5 消化道腫瘤

近年來越來越多的研究表明腸道菌群與多種消化道腫瘤關(guān)系密切，如結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、食管癌等。結(jié)直腸癌患者與正常健康人群相比，腸道菌群的種類及豐度均有顯著差異，并且腸道菌群失調(diào)程度不同，腸癌的進展也不同[26-27]。有研究指出結(jié)直腸癌患者有更多的腸球菌、鏈球菌、埃希氏桿菌和克雷伯氏桿菌，同時羅氏菌和產(chǎn)丁酸鹽細菌則顯著減少[28]。也有文獻報道幽門螺桿菌、具核梭桿菌、糞腸球菌以及大腸桿菌等菌群與結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)。腸道菌群參與結(jié)直腸癌形成的機制主要有黏膜屏障受損、免疫異常、慢性炎性反應(yīng)以及代謝產(chǎn)物的毒性作用等。Sears和Pardoll[29]提出了腸道菌群誘導(dǎo)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的Alpha-bugs模型，他們認為腸道菌群通過分泌毒性蛋白可直接導(dǎo)致腸道上皮細胞發(fā)生癌變；另外腸道菌群改變造成黏膜免疫反應(yīng)異常，無法對癌變的腸道上皮細胞進行及時清除導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生。

胃癌是臨床常見消化道惡性腫瘤，幽門螺桿菌被認為是導(dǎo)致胃癌的重要危險因素。HP可通過產(chǎn)生毒性因子，導(dǎo)致胃細胞形態(tài)學(xué)、細胞周期、細胞增殖和細胞死亡的改變，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生；HP能激活炎性反應(yīng)，引起人體細胞DNA損傷和致癌突變等。腸道菌群與食管癌的發(fā)生發(fā)展的研究較少，有文獻認為胃腸道菌群的改變可能導(dǎo)致食管腺癌的發(fā)病率增加，尤其是在胃食管連接處的腫瘤[30]。也有研究表明巴雷特食管患者食管菌群與食管黏膜健康的個體之間存在差異[31]，而巴雷特食管是一種癌前病變。