多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)后分層與個(gè)體化治療進(jìn)展

肖紅

（湖南省湘潭市第一人民醫(yī)院血液科，湖南 湘潭 411101）

多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性腫瘤疾病，主要是骨髓內(nèi)漿細(xì)胞存在克隆性增生現(xiàn)象，而且分泌單克隆球蛋白[1]。近年來，臨床治療多發(fā)性骨髓瘤效果越來越顯著，但因每例患者間存在明顯特異性，使得治療效果、生存期具有明顯差別。合理評估患者預(yù)后，實(shí)施針對性個(gè)體化治療，對于多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后具有重要意義[2]。細(xì)胞遺傳學(xué)異常在MM 患者中發(fā)生率高，具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值[3-4]。本文綜述了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)后分層與治療策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 遺傳學(xué)因素

近年來，在遺傳學(xué)改變基礎(chǔ)上實(shí)施預(yù)后分層是一大進(jìn)展。絕大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤患者會出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)改變，所以了解細(xì)胞分子遺傳學(xué)異常對于預(yù)后具有重要意義。

1.1 染色體倍體異常 絕大部分多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)染色體異常，主要遺傳學(xué)異常包括非超二倍體、超二倍體異常。在一般多發(fā)性骨髓瘤患者中會出現(xiàn)非超二倍體，往往合并出現(xiàn)IgH基因易位、染色體缺失，而13、14、16、22號染色體缺失比較常見；超二倍體主要以奇數(shù)染色體的三體多見，如3、5、7、9、15、19、21號染色體，與良好的預(yù)后相關(guān)[5],一般僅有10%患者會出現(xiàn)IgH 基因易位情況。男性群體、老年患者中，超二倍體出現(xiàn)幾率較高，一般認(rèn)為與MM骨病具有一定關(guān)系[6]。

1.2 IgH 基因相關(guān)易位 與IgH 基因易位具有明顯關(guān)系的染色體位點(diǎn)，具體30多處，臨床中比較常見的重現(xiàn)性易位主要為：t（11；14）（q13；q32）、t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）、t（14；20）（q32；q11）、t（6；14）（p21；q32）。t（11；14）（q13；q32）往往出現(xiàn)淋巴樣漿細(xì)胞含量明顯增加的情況，超過90%的IgM 型多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生此類易位，能夠有效鑒別華氏巨球蛋白血癥；t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）在IgA 型多發(fā)性骨髓瘤中比較多見，屬于高危遺傳學(xué)標(biāo)志，往往預(yù)后不良，通常采用硼替佐米化療，或采用ASCT可使之逆轉(zhuǎn)；其余兩類在臨床中比較少見[7]。

1.3 17p13 缺失 17p13 缺失是一種繼發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)生異常的表現(xiàn)，而且隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，此現(xiàn)象具有越來越高的檢出率。當(dāng)患者出現(xiàn)17p13缺失情況時(shí)，更容易受到疾病侵襲，而且容易出現(xiàn)高鈣血癥，患者腎功能受損情況更為嚴(yán)重，具有更短的生存期，采用硼替佐米進(jìn)行治療時(shí)，效果并不理想。來那度胺、地塞米松、蛋白酶體抑制劑對于17p13缺失具有一定效果，但還需進(jìn)一步研究。

1.4 1q21 擴(kuò)增 1q21 擴(kuò)增在多發(fā)性骨髓瘤患者中比較多見，此類患者在進(jìn)行治療時(shí)，與未發(fā)生1q21 擴(kuò)增的患者比較，效果明顯降低。1q21擴(kuò)增屬于一種中危遺傳學(xué)異常，而且作為預(yù)后評估的常規(guī)項(xiàng)目進(jìn)行使用。

1.5 13q 缺失和13 號染色體單體 在多發(fā)性骨髓瘤患者中，接近一半會出現(xiàn)del（13）情況，也就是13q 缺失與13 號染色體單體。目前臨床認(rèn)為，del（13）對于預(yù)后無顯著意義，其影響因素主要是合并出現(xiàn)的t（4；14）、del（17p）等高危遺傳學(xué)異常。del（13q）可影響預(yù)后，通常認(rèn)為會對細(xì)胞高增殖活性產(chǎn)生影響，與13q14的抑癌基因RB-1具有一定關(guān)系。

2 預(yù)后分層

基于細(xì)胞分子遺傳學(xué)，對多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行預(yù)后分層具有重要作用。因硼替佐米在較高程度上可治療（4；14）易位，所以通過FISH檢測，當(dāng)（4；14）易位顯示陽性時(shí)，患者由最初的高危組下降至中危組，可使得多發(fā)性骨髓瘤患者得到個(gè)體化治療。2011 年國際骨髓瘤工作組認(rèn)為，通過ISS 分期、細(xì)胞遺傳學(xué)的聯(lián)合使用對高危多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行定義，包括17p-、（14；16）易位、（4；14）易位、-13/13q-、ISSⅡ期及Ⅲ期。臨床中，對多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行預(yù)后分層時(shí)，ISS 分期、FISH、GEP 分層具有重要影響。例如FISH 檢測（4；14）易位、17p-、ISS 在對骨髓瘤患者進(jìn)行預(yù)后分層時(shí)，對無進(jìn)展生存期、總生存期具有一定預(yù)測價(jià)值。對老年多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行預(yù)后評分時(shí)，ISS 分期、日常活動能力（ADL）量表、日常生活活動（IADL）量表、染色體異常、并發(fā)癥等具有重要影響，對無進(jìn)展生存期、總生存期具有一定預(yù)測價(jià)值。目前臨床認(rèn)為，ISS、CA、LDH 在新診斷骨髓瘤患者中具有較高的預(yù)后價(jià)值。R-ISS分期對患者總生存期具有一定評估價(jià)值，而且對于移植、非移植患者均具有預(yù)后評估價(jià)值。由于大多數(shù)研究中，多發(fā)性骨髓瘤患者屬于低危患者，容易導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)出現(xiàn)選擇偏倚，而且FISH、LDH未進(jìn)行合理校準(zhǔn)，容易導(dǎo)致預(yù)后評估出現(xiàn)一定差異，而且宿主因素也會對預(yù)后產(chǎn)生影響[8]，還需進(jìn)一步將其納入體系進(jìn)行研究。

3 治療策略

3.1 初診 多發(fā)性骨髓瘤患者按照細(xì)胞分子遺傳學(xué)異常對治療時(shí)機(jī)進(jìn)行確定，此模式目前還不成熟，將初診患者予以危險(xiǎn)分層，主要是為完成預(yù)后評估，當(dāng)患者出現(xiàn)MGUS冒煙型骨髓瘤時(shí)，采用FISH檢測發(fā)現(xiàn)17p-，此時(shí)并不意味需要馬上治療，確定治療時(shí)機(jī)與患者臨床癥狀具有相關(guān)性，包括高鈣血癥、腎功能損害、骨損害等，對細(xì)胞分子遺傳學(xué)進(jìn)行標(biāo)記，對治療決策制定具有促進(jìn)作用。高危患者在實(shí)施自體造血干細(xì)胞移植后，生存期一般在2～3 年，對患者進(jìn)行治療時(shí)，通常選取抗腫瘤活性較高的藥物聯(lián)合，例如硼替佐米、雷那多胺、地塞米松（VRD）治療方案。然后才有造血干細(xì)胞移植與/或硼替佐米治療方案進(jìn)行有效維持。中危患者通常首先采用硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松（VCD）治療方案進(jìn)行誘導(dǎo)，之后采用硼替佐米相關(guān)方案，通常需要維持2 年以上。中危患者若無法進(jìn)行移植，一般采用VCD方案持續(xù)治療1年，再采用低劑量硼替佐米方案進(jìn)行2 年維持治療。標(biāo)危患者一般生存期在7～8 年，如可移植，通常采用硼替佐米、低劑量地塞米松（Vd）治療方案，也可采用硼替佐米相關(guān)方案聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，然后采用雷那多胺進(jìn)行維持治療，將移植時(shí)機(jī)進(jìn)行延期，患者生存未受到影響，因此，患者在Rd 方案耐受性高的情況下，可于第1次復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行移植。若標(biāo)危患者并不適合移植，可采用Rd初始方案[9]。

3.2 復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者 復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者往往伴有高危或不良分子遺傳學(xué)標(biāo)志，一些新藥是否會影響遺傳學(xué)異常，目前還無確切定論，因此，對于復(fù)發(fā)患者如何治療，還未制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[10-12]。如復(fù)發(fā)患者存在相對惰性，一般可采用雷那多胺、硼替佐米或烷化劑聯(lián)合低劑量類固醇激素。若存在侵襲性病程，往往需聯(lián)合應(yīng)用多種活性藥物，一般患者病情達(dá)到平臺期，應(yīng)盡可能不再繼續(xù)治療，可預(yù)防藥物毒性[13]。第3 代免疫調(diào)節(jié)藥物pomalidomide、第2 代蛋白酶體抑制劑carfilzomib在臨床中發(fā)揮一定作用，一些新型靶向藥物，包括組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI），抗CSl單克隆抗體（elotuzumab）,抗CD38單克隆抗體（daratumumab）等，對于復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤均取得一定的效果[14]。有研究顯示B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤有較好的治療效果，或許可成為難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的有效治療方法[15]。

4 總結(jié)

采用FISH、GEP、SNP等方法，對多發(fā)性骨髓瘤診斷、預(yù)后評估具有重要作用，而且使多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后分層系統(tǒng)逐步完善。因?yàn)榘邢蛐滤幵絹碓蕉嗟某霈F(xiàn)，使新藥對高危遺傳學(xué)因素造成的影響能夠得到有效評估，對于構(gòu)建多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)后分層和治療策略框架具有明顯促進(jìn)作用，可使遺傳學(xué)亞組患者實(shí)施針對性治療。目前在臨床中依然有很多問題需要解決，例如還存在一些未得到識別的遺傳學(xué)指標(biāo)，一些新藥的影響也未得到確定，尤其對復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的治療，需要特別關(guān)注。