阿扎胞苷治療中高危骨髓增生異常綜合征的可行性分析

烏云，賈波

（內蒙古包鋼醫院血液科，內蒙 包頭 014010）

中高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）患者是指髓系細胞分化及發育異常，臨床表現為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭等特征。目前MDS多采用骨髓造血干細胞移植方式進行治療，但對于中高危MDS患者，其原始細胞比例較高，由造血干細胞形成的異質性髓系克隆疾病治療難度也更高，預后效果不佳[1-2]。阿扎胞苷（azacitidine，AZA）是一種胞嘧啶核苷類藥物，可直接作用于目標DNA 中并抑制其合成效率，進而殺傷S 期細胞。但國內對于AZA的臨床試驗和相關研究較少，其化療效果和常規化療間的差異、臨床安全性尚未明確[3]。基于此，本研究回顧性分析本院收治的80例中高危MDS患者的臨床資料，分析AZA治療的效果和不良反應發生情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析本院2017 年1 月至2020 年10月本院收治的80例中高危骨髓增生異常綜合征患者的臨床資料，其中男52 例，女38 例；年齡32～75 歲，平均年齡（57.13±3.22）歲。納入標準：①均經本院病理學確診，符合世界衛生組織（WHO）對MDS的診斷標準；②所有患者均經國際預后積分系統（international prognostic scoring system，IPSS）評估為中高危；③患者及家屬均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書；④本研究經本院倫理委員會審核批準。排除標準：①患者預估生存時間＜3 個月；②合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙；③近期內接受促細胞生成或其他MDS治療。

1.2 方法 首先對患者進行常規心電圖、尿檢和血常規檢查，確定各項指標正常后開始治療。皮下注射阿扎胞苷注射液（Baxter Oncology Gmb H，國藥準字H20170238，規格：100 mg/盒）75 mg/m2，連續注射7 d，28 d為1個療程，共治療8個療程。治療中定期做常規檢查，根據檢查結果決定是否需要調整治療時間和藥量。當患者出現活動性出血、持續性感染或血小板、血紅蛋白水平持續異常時，需采取一定的支持性治療，如給予糖皮質激素、免疫抑制劑（環孢素A、抗胸腺細胞球蛋白）、成分血輸注、去鐵劑（去鐵胺）、造血因子（促血小板生成素、促紅細胞生成素）等治療。若患者治療中出現不良反應，需及時處理并評估其嚴重程度，根據不良反應嚴重程度判斷是否繼續治療[4]。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：根據國際工作組（Interna-tional Working Group，IWG）對MDS 的診斷標準進行評估，若患者不再出現MDS臨床癥狀，實驗室檢查血細胞發育正常，未發現病變造血形態，外周血白細胞＜9.8×109/L 或血小板＜20×109/L，則為完全緩解（CR）；若患者臨床癥狀明顯減輕，實驗室指標中原始細胞消除＞50%，未發現病變造血形態，則為部分緩解（PR）；若患者未達到以上療效標準，但病情在可控條件下，則為疾病穩定（SD）；若患者實驗室檢查發現血液學檢查結果改善，輸血情況好轉，則為血液學改善（HI）；若患者出現惡化或明顯病情加重，則為未緩解（NR）；若患者實驗室檢查指標中的原始細胞回升至治療前水平，或血小板最大緩解量/應答量＜0.5，或血紅蛋白濃度減少＞2 g/dL，則為復發。治療總有效率（ORR）=（CR+PR+SD+HI）/總例數×100%[5]。②不良反應：患者在治療期間行常規實驗室檢查和心、肝、腎功能檢查，并記錄出現的胃腸道反應、感染性發熱、注射局部紅腫等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計數資料用[n（%）]表示。

2 結果

2.1 臨床療效分析 在治療過程中，1例患者經過2個療程治療后出院但死亡，2例患者經過2個療程治療后因經濟原因中斷治療，2例患者經過4個療程治療后轉為HI，75患者均完成8個療程治療，其中CR 17例（21.25%），PR 29例（36.25%），SD 10例（12.50%），NR 3例（3.75%），復發16例（20.00%），ORR為72.50%（58/80）。

2.2 不良反應發生率分析 35例（43.75%）患者出現胃腸道反應，其中其中感染性發熱7例（8.75%），注射局部紅腫3例（3.75%），Ⅲ～Ⅳ級血小板濃度降低27 例（33.75%），中性粒細胞絕對值降低13 例（16.25%），未出現心、肝、腎等臟器功能損害。

3 討論

中高危MDS是由造血干細胞克隆性病變導致的髓系細胞障礙疾病，后期可發展為急性髓系白血病，對患者的生命健康造成極大威脅。中高危MDS，其原始細胞比例較高，常規支持性治療和骨髓造血干細胞移植預后效果有限[6]。目前，DNA 甲基化藥物應用于MDS 治療較廣泛，其中降甲基化藥物已成為無法進行骨髓造血干細胞移植的中高危MDS患者的重要治療藥物。

DNA 甲基化是白血病的常見遺傳學改變表征，AZA 是胞苷的5-氮雜類似物，主要通過兩種渠道重新表達失活基因，一是利用其抑制劑特性結合DNA甲基轉移酶，進而降低DNA甲基化合成速率，維護局部造血干細胞正常生長功能；二是直接結合到DNA 上形成細胞毒性，抑制特異性細胞周期[7]。姚偉等[8]研究發現，采用CAG方案[阿糖胞苷（Ara-c）+阿克拉霉素（ACR）+粒細胞集落刺激因子（G-CSF）]的患者治療總有效率為64.70%，AZA 組的ORR 為66.70%，且CAG組的完全緩解率、部分緩解率均顯著高于AZA組，血液學改善率顯著低于AZA 組。說明，CAG 方案作用于腫瘤細胞形成周期的各環節，并通過各環節協同作用共同抑制腫瘤細胞，且AZA具有相似的臨床療效，AZA對于經過8個療程治療的患者具有更明顯的的緩解效果。本研究結果表明，75患者均完成8個療程治療，其中CR 17例（21.25%），PR 29例（36.25%），SD 10 例（12.50%），NR 3 例（3.75%），復發16 例（20.00%），ORR為72.50%（58/80）。35例（43.75%）患者出現胃腸道反應，其中其中感染性發熱7例（8.75%），注射局部紅腫3 例（3.75%），Ⅲ～Ⅳ級血小板濃度降低27 例（33.75%），中性粒細胞絕對值降低13 例（16.25%），未出現心、肝、腎等臟器功能損害。表明采用AZA 治療，患者不良反應發生率較低，安全性較高[9]。

綜上所述，阿扎胞苷用于中高危MDS的臨床療效較好，安全性較高，對于無法進行骨髓造血干細胞移植的中高危MDS患者臨床運用價值較高。但本研究僅從阿扎胞苷角度分析其應用可行性，尚未采取對照試驗進行橫向療效比較，還需擴大樣本量做進一步對比分析，以期為提高中高危MDS臨床療效提供更科學的理論依據。