肝硬化患者膽結石發生的相關因素研究進展

李麗娟，羅前穎，王柳月

（右江民族醫學院，廣西 百色 533000）

肝硬化是各種慢性肝病的終末期階段，隨著病情的進展，肝臟的正常結構遭到破壞，可出現廣泛的肝細胞壞死和纖維化，導致多個系統受累，其中包括膽道系統。膽結石作為膽道系統的常見和多發性疾病，包括膽囊和膽管結石，其中膽囊結石最為常見，發生率＞80%[1]。據報道，膽結石在我國普通人群的發病率約10%[2]，而在肝硬化人群中則高達43%[3]。且隨著肝功能損害程度不斷加重，膽結石的發生率呈明顯的上升趨勢[4]。肝硬化患者的膽結石癥狀常因表現不明顯而被肝臟疾病所掩蓋，而膽結石可進一步加重肝硬化患者的肝功能損害，增加治療的難度[5]。因此，明確肝硬化患者膽結石發生的相關因素對評估手術風險和制定有針對性的診療方案具有重要意義。

1 肝硬化的病因

肝硬化常見的病因包括病毒性肝炎、長期大量飲酒、自身免疫性疾病、血吸蟲感染等[6]。張叢琳[7]通過回顧性分析300例不同病因所致的肝硬化患者膽結石檢出率的差異發現，在各種病因所致的肝硬化中，丙肝肝硬化患者膽結石的檢出率最高（79.6%）。與Rai等[8-9]研究結果一致。有研究者[10]對HCV感染者的血清、膽汁和膽囊上皮細胞進行培養，發現培養物中HCVRNA的濃度相同；還有研究者[11]在膽囊尸檢標本中檢測到HCVRNA抗原。說明HCV病毒可能直接侵犯膽囊上皮細胞，通過損害膽囊上皮的脂質吸收或引起膽囊運動障礙而促進膽結石的形成[12]。此外，丙型肝炎病毒感染與葡萄糖和膽固醇代謝可相互作用，這種相互作用引起的代謝障礙可能導致膽汁成分的改變，有利于結石的形成[13]。也有研究者[14]提出，雖然適量飲酒可能降低膽結石的發生率，但長期大量飲酒可能導致酒精性肝硬化而增加膽結石發生的風險[15]。載脂蛋白AⅠ和AⅡ作為抗核因子，可抑制膽汁中的晶體成核，酒精性肝硬化可引起載脂蛋白AⅠ和AⅡ分泌減少，使晶體成核作用增強而促進膽結石的形成[16]。此外，Meta分析結果顯示，肝硬化患者膽囊結石的發生率與肝硬化的病因不相關[17]。關于肝硬化的病因與膽結石發生的相關性，目前尚未形成統一的結論，可能與研究對象的納入標準不同和缺乏對相關混雜因素的調整有關。肝硬化和膽結石的形成均為長期的過程，由于橫斷面研究固有的局限性，其因果關系未能很好地建立起來。目前我國關于酒精性肝硬化患者膽結石的發生率的相關研究較少，有待更多的臨床數據進一步證實。

2 膽汁成分改變

膽汁的主要成分中95%為水，剩余的5%包括無機電解質（鈉、鉀、鈣等）和部分有機成分（膽汁酸、膽固醇、卵磷脂等）[18]。正常生理狀態下，這些成分占比相對穩定。而肝硬化可導致膽汁中的某些成分發生改變而有利于結石的形成，其機制如下。

2.1 膽紅素結石 膽紅素結石是肝硬化患者的主要結石類型。膽汁中的絕大部分膽紅素以結合性膽紅素的形式存在，僅有1%左右屬于非結合膽紅素，各種原因引起的結合性膽紅素水解可導致膽汁中非結合膽紅素的生成增多，過多的非結合膽紅素與Ca2+結合形成膽紅素鈣，膽紅素鈣是促進膽紅素結石形成的關鍵物質[19]。而肝硬化可加速以上病理生理過程：①脾功能亢進（簡稱脾亢）是肝硬化失代償期門靜脈高壓的主要表現，脾亢可導致機體免疫力降低，細菌易侵襲膽囊產生β-葡萄糖醛酸苷酶，加速結合膽紅素水解為游離膽紅素，游離膽紅素進一步與鈣離子結合生成膽紅素鈣，有利于膽囊結石的形成[20]。此外，脾亢繼發的溶血反應，使膽汁中的非結合膽紅素增多，鈣鹽沉積，也可促進膽紅素結石的形成[21]。②Kupffer細胞約占肝臟非實質細胞的25%[22]。肝硬化發生的同時常伴Kuppffer細胞的破壞，隨之紅細胞破壞增加，生成過多的非結合膽紅素，使肝臟無法正常代謝[23]。③肝硬化形成的門體分流使部分膽汁酸直接進入體循環，引起血清膽汁酸水平上升，7α-羥化酶的活性受到抑制，膽汁中的主要抗石成分總膽汁酸水平下降，打破膽汁內主要成分的動態平衡[24]。④門脈高壓可引起黏蛋白分泌異常，膽道內環境的酸堿度發生改變，有利于非結合膽紅素與膽汁中的Ca2+結合[25]。在病理狀態下肝硬化和膽結石可能互為因果并相互促進。

2.2 膽固醇結石 正常情況下，膽汁酸鹽、卵磷脂與膽固醇間的比例保持動態平衡，因此，膽固醇不易形成結晶。當發生肝硬化時，肝細胞受損、肝內酶不足，膽固醇轉化為膽汁酸的能力減弱，膽汁酸的生成減少，易于膽固醇沉淀而形成結石[21]。

3 膽囊運動障礙

膽囊正常的收縮功能是促進膽汁排泄的重要前提。肝硬化可引起不同程度的膽囊運動障礙，其原因可能與體液或自主神經功能改變有關。膽囊收縮素（CCK）受體是體液調控的關鍵物質，其水平直接影響膽囊的收縮功能。而肝硬化患者CCK受體水平明顯減少，易出現膽囊收縮障礙。自主神經病變（AD）在肝硬化患者的中的發生率約為67%，AD可通過神經通路改變，影響的CCK分泌，進而間接影響膽囊運動功能[26-27]。郝瑞瑞等[28]研究還發現，肝硬化患者易出現膽囊充盈功能受損，其原因可能與肝臟儲備減少和膽小管受損而導致的膽汁分泌減少有關。膽囊充盈受損可導致膽囊內膽汁周轉減少，易于結石的形成。此外，門脈高壓可誘發膽囊壁纖維化，造成膽囊壁順應性降低，膽囊收縮力下降[29]。膽囊運動障礙可直接影響膽汁的排泄，易導致膽汁淤積而形成結石。

4 肝功能受損程度

肝功能分級評估目前最常采用的是Child-Pugh 評分系統，由輕到重分為A、B、C 3個等級，常用于評估肝功能受損程度[6]。與慢性肝炎或肝功能生化指標正常者相比，肝硬化患者肝功能損害更為嚴重，膽結石的發生率也更高[30]。左海軍等[29]對比分析236 例肝硬化患者發現，肝功能Child-Pugh分級A級的患者，膽囊結石的發生率（19.12%）明顯低于B級（40.86%）和C 級（41.53%）。說明膽囊結石的發生與肝功能受損程度呈正相關[29]。肝功能受損可抑制肝臟合成白蛋白的能力，蛋白合成不足可使血漿膠體滲透壓下降，膽囊黏膜水腫增厚，引起膽囊收縮障礙[31]。Park等[32]一項基于韓國人群的調查認為，肝硬化是膽結石發生的獨立危險因素。其原因可能與肝硬化門脈高壓導致膽囊壁長期充血水腫而引起膽囊收縮力降低有關。Chawla等[33]研究發現，晚期肝硬化患者可能發生自主神經病變，導致Oddi括約肌功能障礙，膽囊排空受損而形成結石。肝功能受損可通過引起膽囊運動障礙促進結石的形成，因此，積極進行保肝護肝治療，延緩肝功能的減退可降低肝硬化患者膽結石的發生率。

5 性別和年齡

在普通人群中，女性（特別是孕婦）較男性更易發生膽結石，可能與女性體內較高的雌激素和孕酮水平使膽固醇過度分泌到膽汁中有關。絕經后，由于雌激素水平降低，女性膽結石的發生率明顯下降[34]。在肝硬化人群中，男性與女性膽結石的患病率出現逆轉。Rai等[8]的研究發現在肝硬化失代償期，男女患者膽結石發生率幾乎相同。Li 等[35]研究發現，在肝硬化失代償期男性患者甚至比女性患膽結石的風險更高。這種差異可能是由于男性肝硬化患者雌激素代謝異常，雌二醇水平增加，肝微粒體內酶的活性受抑制，非結合膽紅素合成增多所致[36]。肝硬化患者膽結石發生率在性別上的差異可能因雌激素滅活障礙而互相抵消，因此，在肝硬化人群中，男性和女性膽結石發生率差異并不明顯。隨著年齡的增長，肝硬化患者膽結石的發生率隨之升高，可能與高齡患者膽囊生理功能衰退、膽汁成分改變有關[37-38]。

6 小結與展望

與非肝硬化者相比，肝硬化患者更易發生膽結石，且以膽紅素結石為主，膽固醇結石相對較少。肝硬化的發生是長期漸進式發展的過程，在代償期通常不易察覺，一旦確診，多數已進入中晚期。膽結石的發生和發展可能進一步加重肝功能的損害，加速肝硬化病情的進展。膽結石還可能誘發膽囊炎、膽絞痛，需進行手術治療。由于肝硬化常伴有凝血機制異常、肝功能減退、門靜脈高壓等，可能誘發術中出血量過多或術后肝功能衰竭，增加手術的難度和風險，也嚴重影響了肝硬化患者的生活質量，明確肝硬化患者膽結石發生的相關因素可為臨床醫師系統評估病情和制定診療方案提供一定的參考依據。肝硬化的病因、肝硬化引起的相關病理生理改變、肝功能受損程度及患者的性別、年齡等因素，均是影響膽結石的形成的重要原因。在我國導致肝硬化的主要原因為病毒性肝炎，因此，應加強病毒性肝炎的篩查工作，早發現、早診斷，早期進行積極的保肝護肝治療，可延緩肝功能減退，降低膽結石的發生率。目前對于肝硬化人群膽結石防治方面的關注度仍較低，相關臨床研究較少，本文總結了肝硬化患者膽結石發生的相關因素，可能為未來探究肝硬化合并膽結石發生發展的作用機制提供參考依據。