無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則探討

閔玥，張家振，劉斌，盧忠

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

20世紀90年代，我國開始對個性化使用的醫療器械進行探索并開展臨床應用。2002年開始，陸續出臺了定制式義齒的監管要求。2015年，原國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心根據原國家食品藥品監督管理總局工作部署，啟動了定制式產品注冊管理模式的研究。2018年2月，器審中心發布了《定制式增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》征求意見稿，首次向業界拋出了監管部門對于這類產品的技術思考，受到了行業的關注和熱烈討論。與此同時，國內外監管也有了新的要求。國際醫療器械協調組織（IMDRF）發布了《個性化醫療器械術語指南》，提出了個性化醫療器械的術語和分類[1]，厘清了個性化醫療器械、定制式醫療器械和患者匹配醫療器械的關系。2019年6月，我國《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》正式出臺，明確了個性化醫療器械，特別是定制式醫療器械的監管要求[2]，這也標志著我國個性化醫療器械監管進入了新紀元。

2019年9月，國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心正式發布指導原則，并將其更名為《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》（以下簡稱“指導原則”）。這是我國首個針對個性化設計、增材制造醫療器械的技術文件，全面提出了個性化硬組織植入器械特有的技術問題和基本解決方案，對于研發和生產具有重要的指導作用，同時也為后續各項相關指導原則的制定提供了參考依據[3]。

1 個性化醫療器械

個性化醫療器械包括定制式醫療器械和患者匹配醫療器械。前者是指我國已上市產品難以滿足臨床需求的前提下，由醫療機構根據患者特殊病損情況出具訂單后，生產企業根據訂單生產，用于指定患者；后者是指在現有標準化產品設計的基礎上，批準一定型號規格范圍的器械，使用時根據患者的具體解剖結構確定具體尺寸和規格，實現產品與患者的個性化匹配。這兩種醫療器械基于不同的出發點設計和生產，各方承擔職責不同。定制式醫療器械用于極個別的情形，醫生提供的訂單應明確產品以及配套器械的具體設計特征。患者匹配的設計仍是由生產企業明確和驗證，醫生只是在此范圍內選擇與患者相匹配的具體參數。因為醫療器械特點不同，所以監管也采取了不同的方式，與之相匹配。定制式醫療器械采取備案管理，患者匹配醫療器械按照現行的《醫療器械注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊管理辦法》進行注冊或備案。

個性化醫療器械是一個技術創新驅動、臨床需求驅動很強的產品類別。雖然不同個性化醫療器械的監管模式不同，但是有一定共性基礎。所以，指導原則旨在解決良好的質量管理體系下的設計和生產的技術審評問題，促進個性化醫療器械產業的健康發展，滿足公眾對于醫療器械安全、有效和可及的愿望。

2 指導原則重點內容及思考

指導原則涵蓋了醫療器械注冊申報所需的基本要求，內容較多。筆者選取了指導原則最核心的兩部分內容進行重點討論：一是產品個性化設計的驗證和確認，證明產品的安全性和有效性；二是產品增材制造生產質量體系的建設，確保產品的實現性和質量穩定性。同時，這兩部分內容也是個性化增材制造醫療器械亟待解決的重點和難點問題。筆者在提出“怎么做”的同時，也重點說明了“為什么要這么做”，向讀者闡述指導原則制定的背景和考慮因素，幫助理解。

2.1 個性化設計確認和驗證

醫療器械的發展是從個性化設計開始的。最早的個性化是一種理論模糊的、探索性的嘗試。隨著生產方式向工業化、規模化、集成化轉變，為了提高產能、降低成本、被市場快速接受，個性化產品被規格尺寸明確的標準化產品所取代。隨著消費升級、醫療服務理念的轉變，依托增材制造加工技術的迅猛發展，個性化醫療器械又重新回到了大眾的視野中。但現在的個性化產品不再是最初粗糙的、小作坊式的生產，而應該是“后標準化時代”的產物，是對標準化設計的一次升華和飛越。

根據YY/T 0287-2017《醫療器械質量管理體系用于法規的要求》，一個完整的設計開發流程，應該從設計輸入（臨床需求）開始，經過設計開發的驗證和確認過程，最終到設計輸出（產品設計）。審評中關注設計驗證和確認過程的充分性和完整性。這個過程需要考慮物理、化學、機械、生物，甚至臨床等多個方面的因素。對于標準化產品，設計驗證和確認是一過性的。但是個性化產品則需要根據不同使用者的臨床需求差異進行調整設計輸入，設計驗證和確認過程也持續往復循環更新。在原本的設計開發閉環中，引入了一個重要的變量，即個性化臨床需求，如果將其落實到責任主體上，則為臨床醫生。“人機物法環”，多了一個“人”，增加了許多權、責上的重新劃分和界定。所以，“醫工交互管控”對于個性化設計確認和驗證具有重要的意義。

2.1.1 醫工交互管控

個性化醫療器械的設計輸入從患者影像學數據的錄入開始，再到主治醫師對器械三維建模中結構和規格的要求，以及產品工程設計人員對產品設計定型和性能測試的評估，這三者共同組成了“醫工交互團隊”。醫工交互到底是怎樣的存在？雖然指導原則中沒有給出具體定義，但是從幾處提到醫工交互不難看出，最重要的是首先明確“醫工”各方的職責、權限，并在整個設計研發中持續“交互”合作。就好比我們的左右腳，各司其職，為了共同的目標向前。

醫工交互實現的基礎是團隊具有相同的知識背景和良好的溝通基礎。換句話說，如果工程師不能理解臨床醫生，則產品不能真正實現個性化使用；如果臨床醫生對產品工程化要求理解不充分，則產品可能連基本的臺架試驗都不能通過。任何一個團隊，最快提升工作效率的方法就是在一個跑道上攜手并行。雖然設計是個性化的，但工作方式應固化下來。需要通過標準化操作流程（SOP），用“標準化流程”得到“個性化設計”，以不變應萬變。

醫工交互在所有醫療器械設計中都是需要的，但是沒有哪個標準化醫療器械像個性化產品一樣，使醫生和工程師共同對每個患者使用產品進行如此高頻率和高強度的討論。所以，在個性化醫療器械設計驗證和確認中，醫工交互管控的落實變得尤為重要。

2.1.2 產品性能驗證

標準化產品通過選取“最差情況”或“典型性”型號規格，可以精準且相對快速地完成驗證工作。但是對于個性化產品來說，選取“最差情況”本身是一個難點；但如果對每個設計進行驗證需要耗費大量的物力和時間，不符合個性化產品快速應用于臨床的目標。為了使設計研發工作閉環，仍然需要進行設計驗證。如何開展產品性能驗證，是對我們提出的挑戰。

指導原則在闡述產品結構和機械性能驗證試驗時首次提出，應使用等效模型。在系列指導原則《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊資料技術審查指導原則（征求意見稿）》[4]中進一步對“等效模型”概念進行解釋。簡言之，是指“最大化模擬產品及所處生物力學環境的數字化和物理模型”。這個模型中需要包含植入物的結構、尺寸、材料屬性，還要包括植入物與其他組織的關系，如接觸關系、動/靜態力學關系；時間維度上，要考慮植入之初的情況，也要體現植入后長期穩定性能。等效模型是對人體實際骨骼肌系統的簡化，但同時又比有限元模型要復雜和具體。一個成功的“等效模型”完全可以替代多個離體試驗，甚至是人體試驗。但目前而言，實現性最強的可能為產品力學性能驗證。即使是個性化醫療器械，如患者匹配醫療器械，通過限定使用部位、適用情形，明確產品結構設計的邊界值。就可以將這個邊界以內的組織結構作為一個整體看待，其生物力學要求可以明確。換句話說，產品的整體設計要服務于邊界值以外的組織和環境的整體要求。從微觀角度看，產品自身形貌結構、孔隙網格等內部結構最終將決定其是否能實現對外部環境的穩定支持。“等效模型”為復雜結構的功能性驗證提供了途徑，但是一部分通用性能建議通過傳統的性能驗證方法進行，比如生物相容性試驗、動物實驗等。

2.2 增材制造體系建設

無論醫療器械的風險高低，都需要滿足質量管理體系基本要求。《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》第十條明確：“生產企業應具有相同類型的依據標準規格批量生產的醫療器械注冊證及相應生產許可證，以及有相同類型的依據標準規格力量生產的醫療器械的生產能力和生產經驗，并符合相應的質量管理體系。”換句話說，雖然定制式產品按照備案管理，但對企業質量管理體系的要求沒有降低。患者匹配醫療器械亦是如此。早在2016年就有3D打印標準化醫療器械批準上市，但是在本指導原則發布之前，沒有相關文件對其所需的質量管理體系特殊內容進行闡述。但當“增材制造”遇到“個性化設計”，體系的內容變得更為豐富和復雜，全方位的闡述變得更有意義。

本指導原則將個性化增材制造器械生產質量體系按照生產工藝過程順序拆分為軟件、設備、材料、打印工藝驗證、后處理方法及驗證、產品測試，分別描述其重點關注的內容。這種方式可以幫助了解不同工藝流程間的內在聯系，特別是前道工序控制可能對后道工序的重要影響。

從減材制造到增材制造，由于加工方式的根本性變革，導致原材料、加工設備、打印過程管控也相應發生了巨大變化。對于減材制造產品，由于其材料和工藝已經相對成熟，如惰性金屬材料的加工，就目前的風險認知上看，屬于低風險。但是，增材制造的材料和在醫療器械領域的工藝應用時間仍然較短，風險較高。所以技術審評中把對物料和工藝的管控作為重點關注內容。例如，電子束熔融工藝的金屬粉末的質量和穩定性受打印環境和儲存環境的影響較高，并能最終影響產品的質量。生產企業有必要建立打印前后對于粉末的儲存要求和周期性檢測要求，并對粉末的回收、再利用進行規定。同時，由于3D打印多采用高能量點對點作用于打印材料，其原材料、打印機和工藝往往存在密切關系，如果一個方面發生變化，可能需要重新進行全面的工藝驗證。

個性化醫療器械的生產是非“批量化”的。原有生產質量體系下，應保存每批次生產產品的樣品，但是考慮到個性化器械生產的特殊性，提出了“保存個性化醫療器械設計生產資料，確保每個個性化醫療器械產品的重現性”的要求。換句話說，以數字化樣品替代實物樣品，符合個性化產品的生產實際。

3 思考和展望

本指導原則是我國首個個性化增材制造醫療器械指導原則，提綱挈領地指出了審評關注點和生產質量體系建設完善的建議。但是，想要通過一個指導原則涵蓋所有個性化、增材制造醫療器械的所有具體要求是不現實的。所以在指導原則體系建設、全生命周期監管法規體系建設方面仍有許多工作。

3.1 指導原則體系建設

從縱向深度考慮，增材制造的具體工藝類別及原材料種類繁多，比如金屬粉末適用的電子束熔融、激光燒結工藝，金屬絲適用的原位熔融固體金屬絲，光敏樹脂適用的光固化，基于液體的擠出制造等。不同材料和工藝的組合產生具有特定適用范圍的產品，而不同產品所需的性能要求也不盡相同。同時，植入物個性化設計的評價相較標準化產品來說既有共性也有差異，有必有建立新的評價方法和工具，解決差異性問題。2020年，器審中心先后發布了《3D打印髖臼杯產品注冊技術審查指導原則》《3D打印人工椎體注冊技術審查指導原則》等指南文件，在具體產品上進行初步探索，無疑是對通用型指南的補充。

從橫向廣度考慮，本指導原則聚焦在對硬組織重建修復的骨科和口腔植入器械，這類產品是當前個性化醫療器械應用最廣泛的領域。但是，隨著增材制造技術的不斷發展和成熟，從無生物活性的假體打印，到含活細胞和生物活性物質的骨組織或器官打印，產品的風險不斷升級。指導原則的內容也需要進一步更新或充實。

3.2 全生命周期監管法規體系建設

從法律地位上看，指導原則屬于規范性文件的一種，處在《醫療器械監督管理條例》和《醫療器械注冊管理辦法》兩層級之下，不具有強制性。從全生命周期監管上看，本指導原則主要在上市前審評審批中應用，對全鏈條范圍的管控覆蓋面比較少。由此可見，指導原則體系本身也很難對醫療器械全生命周期各環節監管進行全覆蓋。如果個性化醫療器械擴展到各類有源、無源醫療器械領域，形成了廣泛應用且使用特殊的大類別系列，需要在各環節監管要求中針對個性化醫療器械建立具體的要求和實施細則。例如，目前《醫療器械生產質量管理規范》包含多個附錄，分別針對無菌醫療器械、植入性醫療器械、體外診斷試劑、獨立軟件、定制式義齒等特殊類別產品。個性化醫療器械生產體系也具有特殊性，可以參照建立附錄要求，以幫助個性化醫療器械體系建立和完善，幫助行業健康發展。