晚期肝癌的藥物治療

肝癌是我國常見的惡性腫瘤,發病率高，初期癥狀不典型，確診時多為中、晚期[1]。合理的藥物運用對晚期肝癌治療尤為重要，本文針對近年來晚期肝癌的藥物治療進展進行綜述。

1 靶向治療

索拉非尼是一種多靶點、多激酶抑制劑的口服藥物，抑制PDGFR、VEGFR 等靶點通路。SHARP 研究[2]及Oriental 研究[3]表明索拉非尼可以延緩腫瘤進展，延長患者生存期。目前索拉菲尼已成為晚期肝癌治療的首選靶向藥物。

侖伐替尼可抑制VEGFR 1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET 和KIT 等靶點通路。REFLECT 研究[4]表明，侖伐替尼的總生存期（OS）改善不劣于索拉非尼，無進展生存期（PFS）、進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）均顯著優于索拉非尼。因此侖伐替尼已被中美歐多國批準用于晚期肝癌的一線治療。

瑞戈非尼是一種新型多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，抑制VEGFR 1-3、PDGFR、FGFR、RET、KIT、TIE 等多靶點通路。RESORCE 研究[5]結果顯示：在索拉非尼治療期間出現新的肝外病變的患者，二線使用瑞戈非尼比使用安慰劑，能夠獲得更長的后期生存。目前瑞戈非尼已被多國批準用于晚期肝癌的二線治療。

卡博替尼是一種多激酶抑制劑,靶點包括c-MET、RET 及VEGFR。CELESTIAL 研究[6]顯示：卡博替尼相較于安慰劑能夠明顯提高患者的無進展生存期(PFS)。目前卡博替尼是全身治療失敗后晚期HCC 患者的一種新選擇。

雷莫蘆單抗是抗VEGFR2 的完全人源化的IgG1 單克隆抗體。REACH-2 研究[7]顯示出雷莫蘆單抗在改善AFP ≥400ng/ml 的晚期肝癌患者在生存時間上顯著獲益，具有良好的耐受性和安全性。

2 化療

肝癌對化療敏感度低，化療效果在臨床中不理想。我國學者研究顯示雷替曲塞聯合奧沙利鉑及卡培他濱聯合奧沙利鉑是晚期肝癌化療的可選方案[8-9]。

3 免疫治療

目前免疫治療正成為新的熱點。免疫治療的主要藥物包括程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）。

納武利尤單抗是第一種被用于治療晚期肝癌的PD-1 單克隆抗體。CheckMate-040 研究[10]顯示：未接受索拉非尼治療的晚期HCC 患者，采用納武利尤單抗單藥治療，其mOS 長達28.6 個月；而接受過索拉非尼治療的患者，二線治療的mOS 也達到15.6個月。

目前，納武利尤單抗已獲得FDA 有條件地批準用于HCC 二線治療的適應證。

帕博利珠單抗是一種抗PD-1 人源化的單克隆抗體。KEYNOTE-224 研究[11]納入索拉非尼治療失敗的肝癌患者中有104 例接受帕博利珠單抗治療，mPFS、mOS 分別為4.9 個月、12.9 個月。基于此，美國FDA 有條件批準了帕博利珠單抗可用于晚期HCC 的二線治療。

卡瑞利珠單抗是中國本土研發的免疫藥物，NCT02989922研究[11]顯示：采用卡瑞利珠單抗進行二線及以上治療仍然取得了與其他PD-1 單抗相似的療效：ORR 為14.7%，其中Q2W 組11.9%，Q3W 組17.6%，DCR 為44.2%，6 個月的生存率74.4%，mOS 達到了13.8 個月。卡瑞利珠單抗已獲得我國批準用于HCC二線治療。

4 中醫中藥

目前我國已有若干現代中藥制劑用于治療原發性肝癌，包括華蟾素、艾迪注射液及其口服劑型等[12-13]。這些藥物在臨床上廣泛應用，積累了一些經驗，可以改善患者生活質量、減輕癌痛和可能延長生存期，但是尚缺乏嚴格設計的高質量、隨機對照的多中心臨床試驗資料予以支持，需要進一步研究。

5 姑息支持

晚期肝癌患者往往合并腹水、自發性腹膜炎、消化道出血、凝血功能障礙等并發癥，鎮痛、糾正貧血、低蛋白血癥、加強營養及心理治療等姑息支持手段必不可少。

6 小結

本文主要對晚期肝癌患者的藥物治療方面進行了概述，包括化療、靶向、免疫、中藥、姑息治療。我們在臨床工作中需結合實際情況選擇合適的方案。