重型顱腦創傷患者繼發應激性潰瘍的機制及治療研究進展

閔小彬，郭志剛(通信作者)

天津醫科大學寶坻臨床學院神經外科 (天津 301800)

重型顱腦創傷是一種嚴重的腦部損傷類型，通常由暴力犯罪、建筑工傷及交通事故等因素引起[1]。近年來，隨著人們工作、生活節奏的日益加快，此類疾病的發病率也有所上升。應激性潰瘍是重型顱腦創傷患者的常見并發癥之一。患者受到創傷后，機體出現應激反應，進而出現比較嚴重的急性消化道糜爛潰瘍或穿孔、出血等癥狀。這種癥狀導致患者住院時間延長、病死率提高，同時對原發病的治療也有較大影響。因此，對于此類癥狀的發生機制應充分了解，進而制定并落實具有針對性的有效措施應用于臨床治療中，其內容綜述如下。

1 重型顱腦創傷繼發應激性潰瘍的機制

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸

患者發生顱腦創傷后，在應激狀態下糖皮質激素分泌可促進胃蛋白酶及胃酸分泌，減少碳酸氫根及胃黏液合成，對上皮細胞再生產生抑制[2]。應激狀態會激活交感-腎上腺髓質系統，導致患者血液中兒茶酚胺水平上升，血管收縮引起胃黏膜血流量減少，進而造成缺血、缺氧。此外，迷走神經興奮會刺激乙酰膽堿分泌，對胃壁細胞M3受體產生誘導，激活第二信使，誘發IP3/Ca2+(鈣調蛋白激酶)開放H+-K+-ATP泵，進而增加胃酸分泌[3]。

1.2 低灌注及再灌注損傷

胃腸黏膜潰瘍損傷，通常和碳酸氫鹽、氧運輸、胃腸血流量減少相關。有黏膜屏障滲透性破壞，導致H+反向彌散，與胃蛋白酶共同作用對上皮細胞及黏膜造成損傷。由于內臟缺少足夠的血液灌注影響了胃腸蠕動功能，胃內酸性物質排空時間延長，進而引起潰瘍發作[4]。相關研究顯示，再灌注程度、胃酸分泌增加、低血壓等因素對胃黏膜損傷及內臟低灌注均有影響。局部組織低灌注時間過長，即便血流恢復，也會增加一氧化氮(nitric oxide，NO)合成酶，誘導細胞死亡，導致炎癥反應加重。此外，在快速液體復蘇下，內臟小動脈血管收縮可導致多臟器功能衰竭加快[5]。

1.3 環氧化酶2通道

在黏膜損傷的發生發展中，內皮素1、內源性NO的產生和氧化應激均發揮了重要作用[6]。相關研究顯示，在多種機制作用下，誘導型一氧化氮合酶(inducible NOS，iNOS)能發揮保護胃黏膜及促潰瘍的雙向作用[7]。而缺血或再灌注可誘導iNOS產生，進而利用NO衍生活性化合物，引起缺血氧化應激反應[7]。還有研究表明，在黏膜損傷中，環氧化酶2通道產生前列腺素，能發揮對胃黏膜的保護及治愈[8]。

1.4 氧化應激反應

有研究顯示，處于冷束縛應激下，氧化應激與黏膜損傷程度之間呈比較顯著的正相關性[9]。別嘌醇可以有效抑制氧化應激反應，如出現局部缺血時則可以有效降低胃黏膜的損傷程度。相關研究顯示，p38蛋白等絲裂原活化蛋白激酶、核因子kB等活化氧反應敏感轉錄因子，能夠利用對異常促炎細胞因子的調節，實現對氧化應激反應的調控[8]。

2 重型顱腦創傷患者繼發應激性潰瘍的治療

2.1 質子泵抑制劑及H2受體拮抗劑

對于重癥患者而言，質子泵抑制劑與H2受體拮抗劑等藥物對于上消化道出血均有一定的預防效果。質子泵抑制劑能夠和壁細胞H+-K+-ATP酶選擇性結合阻斷胃酸分泌，抑酸之后產生負反饋效應，引起高胃泌素血癥，使胃黏膜血流量增加，促進應激性潰瘍愈合。有研究顯示，相比于H2受體拮抗劑，質子泵抑制劑對于上消化道出血的預防效果更為理想[9]。H2受體拮抗劑對于細胞色素P450酶系統能夠發揮抑制作用，對細菌活性造成干擾，同時可減少血小板，引起低血壓。相關研究顯示，相比于蘭索拉唑，患者使用法莫替丁治療，胃內pH更高。兩種藥物在3 d內均可以有效抑制胃酸的分泌，同時在血小板減少與黏膜損傷等并發癥方面無顯著差異[10]。不過，也有研究顯示，質子泵抑制劑相比于H2受體拮抗劑，引發的血小板減少癥更少，對氯吡格雷抗血小板作用，質子泵抑制劑能夠有所降低，尤其是聯用阿司匹林的情況下可能更為明顯，但還需進一步研究[11]。研究顯示，患者治療中使用H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等藥物容易引發腹瀉，可能導致病死率增加，因而臨床上應謹慎用藥[11]。

2.2 胃黏膜保護劑

在正常的生理狀況之下，胃黏膜會持續受到不同化學因子及物理的損傷，因為胃黏膜自身存在相關的保護機制，包括黏膜后、黏膜及黏膜前保護，會讓胃黏膜功能及形態方面都能夠維持完整。而當胃黏膜的保護機制受損時，即便相關的損害因子功能沒有增強，也會導致胃黏膜功能及形態出現顯著性損傷。而胃黏膜保護劑可使胃黏膜的保護能力顯著增強，利于胃黏膜修復。

硫糖鋁是一種常見的胃黏膜保護劑，能促使黏度黏蛋白水平提高，胃黏膜血流量增加，同時刺激前列腺素分泌，提供黏膜增殖區保護，促進黏膜再生，還可發揮殺菌效果。有研究顯示，相比于H2受體拮抗劑，硫糖鋁對于消化道出血的預防效果更為顯著[12]。

鋁碳酸鎂屬于抗酸劑之一，其同時也存在保護胃黏膜的效果。鋁碳酸鎂存在的相關胃黏膜保護機制主要包括以下幾方面：(1)使胃黏膜上皮細胞中的合成內源性前列腺素水平顯著增加，使胃黏膜血流量顯著增加；(2)鋁碳酸鎂存在一定的抗脂質過氧化效果，可對氧自由基產生的氧化作用進行有效清除，而在損傷黏膜及潰瘍復發過程中抗氧化發揮著十分重要的作用；(3)使胃黏膜上皮細胞增加表達表皮細胞生長因子(epidermal growth factor，EGF)及其受體，而EGF能夠促使胃黏膜上皮細胞發生增值。

2.3 腸內營養

患者發生重型顱腦創傷后，機體處于高代謝水平，如果在受傷后2周內低營養狀態持續存在，患者病死率將明顯增加。腸內營養的治療方法對胃腸蠕動有刺激作用，能使胃黏膜血流量增加，修復改善腸道免疫功能，緩解腸內電解質代謝紊亂而引起的組織水腫等表現。采取24 h內早期足熱量腸內營養，能有效降低重型顱腦創傷患者繼發應激性潰瘍的概率，除了預防黏膜缺血，還能減少酸抑制劑用量，從而減少相關并發癥，節省醫療費用。不過，也有研究顯示，患者使用酸抑制劑和腸內營養聯合治療對胃腸黏膜出血風險并未明顯減少[13]。如果患者在腸內營養治療的同時采用酸抑制劑治療，可能導致醫院獲得性肺炎的發生，進而提高患者病死率。

2.4 烏司他丁

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可從人尿液中分離純化獲取，對組織蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等水解酶活性均可抑制，保證溶酶體膜穩定，減少炎癥介質釋放。有研究顯示，使用烏司他丁聯合奧美拉唑或泮托拉唑治療療效相比于單獨用藥明顯提升[15]。目前，臨床中普遍認為，烏司他丁屬于一種自我產生的相關內源性抑炎物質，其能夠十分廣譜的抑制蛋白相關水解酶的活性，同時還可以對釋放相關炎性介質產生調控作用。有研究指出，烏司他丁可使溶酶體膜穩定、對溶酶體酶的釋放產生抑制作用，同時還能夠抑制細胞內氧自由基的產生等[13]。還有研究指出，烏司他丁能夠對在凝血過程、炎癥反應中有所參與的絲氨酸蛋白酶產生抑制作用[14]。相關國內外研究則指出[15]，烏司他丁能夠對中性粒細胞浸潤產生抑制作用，還可有效預防從中性粒細胞中釋放炎癥介質及彈性蛋白酶，從而發揮抑炎作用。因此，在重型顱腦創傷激發應激性潰瘍患者中，使用烏司他丁能有效減少出血，臨床效果較理想。

2.5 其他方法

除了上述常用治療方法外，褪黑素在抗氧化系統中有所參與，其能減輕細胞氧化損傷，因此對應激性潰瘍患者能提供一定保護。生長抑素能興奮神經系統，減少胃黏膜血流量，抑制胃腸道黏膜上皮細胞生長。熱休克蛋白70可提高胃黏膜細胞對抗應激源的能力，預防應激性潰瘍的發生。

3 小結

重型顱腦創傷患者繼發應激性潰瘍的機制較為復雜，在充分了解各方面發病機制的基礎上結合患者癥狀表現及病情情況，采用相應的治療方法，可達到理想的預防應激性潰瘍，改善預后的目標。