阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者的臨床研究進展

賈玉艷

天津市武清區第二人民醫院 (天津 301725)

急性缺血性腦卒中是腦卒中最常發生的一種類型，多因局部腦組織區域缺氧、缺血壞死所引發，且發生時間并不統一，患者發病后以無力、肢體麻木與頭昏等癥狀為主要表現，30 d內病死率為2.3%～3.2%[1]。目前，臨床醫護人員對急性缺血性腦卒中患者的處理以早期診治、預防再發及康復為主要原則，其常用的方法為抗凝治療，即通過挽救缺血半暗帶的方式改善病情，避免再灌注損傷，改善預后。阿加曲班是抗凝治療的常用藥物，屬于小分子直接凝血酶抑制劑，給藥后可迅速結合凝血酶，抑制凝血酶活性，從而抑制血栓的延長，間接促進血栓溶解，改善病情。本研究首先分析阿加曲班的藥理學特性，同時對其在急性缺血性腦卒中患者治療中的應用進行分析。

1 阿加曲班的藥理學特性

阿加曲班是常用于治療腦血管疾病患者的抗凝藥，也是直接凝血酶抑制劑中化學合成的小分子制劑的代表藥物。阿加曲班可與凝血酶活性位點進行可逆性結合，從而抑制凝血酶催化及其誘導的反應而發揮抗凝血作用，具體的藥理學特性主要包括如下幾點：(1)阿加曲班是一種選擇性的凝血酶抑制劑，對凝血酶具備高度親和性，同時對其他絲氨酸蛋白酶抑制作用小；(2)阿加曲班分子量小，可以通過血栓柵欄進入到血栓內部，對已結合纖維蛋白的凝血酶進行滅活；(3)阿加曲班半衰期短，僅為39～51 min，并具備劑量耐受性良好等特點，停藥后患者的凝血參數一般在2～4 h后恢復到基線水平，且在一定劑量范圍內使用不良反應發生率低；(4)對內皮細胞功能進行調節，進而下調引發炎癥、血栓的細胞因子；(5)抑制凝血酶介導的血管收縮作用，改善側支循環，防止患者遠端小血管堵塞[2]。

2 阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者的臨床研究

2.1 阿加曲班的臨床療效

雖然，急性缺血性腦卒中患者入院后以溶栓治療為首選手段，但部分患者發病至入院時間已超過溶栓時間窗，或少數患者在溶栓治療后梗死復發。隨著研究力度的不斷加大，抗凝治療急性缺血性腦卒中患者的療效引起了臨床的高度關注，尤其是阿加曲班作為抗凝血酶抑制劑，對血凝塊的結合具有抑制作用，并且有利于溶解凝血酶，目前已在急性缺血性腦卒中患者抗凝治療中得到廣泛應用。據相關研究報道，40例急性缺血性腦卒中患者應用阿加曲班治療，結果顯示患者總有效率達82.50%，且BI評分顯著提升，說明阿加曲班應用于急性缺血性腦卒中患者的療效顯著[3]。分析得出這一結果的原因，阿加曲班靜脈給藥后易透過患者血腦屏障，抑制血栓凝血酶與血液循環，促進抗凝作用的充分發揮，使患者腦血流與腦組織神經功能得以改善。

2.2 阿加曲班對神經功能的影響

抗凝血酶作用是阿加曲班具備的主要藥理特性，其抗凝血作用可對凝塊結合凝血酶進行可逆性抑制，使血小板-白細胞的聚集、血小板表面P-選擇素的表達得以降低，為側支循環的建立創造有利條件，輔助改善患者的神經功能。在相關研究中，134例急性缺血性腦卒中患者采用阿加曲班治療，結果顯示，患者治療30 d后，美國國立衛生研究院卒中量表評分顯著低于治療前，說明該藥物在改善急性缺血性腦卒中患者神經功能上效果理想，可能是阿加曲班可抑制患者血管粥樣硬化，促進血小板活性，改善腦血管血流動力學，在一定程度上提高了患者的神經功能[4]。

2.3 阿加曲班對血小板功能的影響

急性缺血性腦卒中患者的發病機制較為復雜，通常是不同的病理生理過程共同參與而導致發病。有研究報道，患者微血栓產生時，凝血酶在纖維蛋白的作用下會被網羅于血栓中，此時血栓凝血酶的生理活性不受影響[5]。在血栓溶解后，諸多凝血酶的釋放將會導致血液處于高凝狀態，甚至會導致患者治療后血管再閉塞，從而增加治療難度。阿加曲班作為低分子量凝血酶抑制劑，在治療過程中可借助血腦屏障直接抑制血液循環中的凝血酶，故具有理想的抗凝效果。在相關研究中，45例急性缺血性腦卒中患者接受阿加曲班治療，結果顯示，治療7 d后患者血小板計數顯著下降，且部分凝血酶原時間較治療前縮短，說明阿加曲班可改善患者血小板功能，可能是阿加曲班與凝血酶的結合對患者機體凝血酶活性具有抑制作用，待凝血酶濃度下降時，誘導因子會在活化部分血小板的作用下充分被釋放，促進血小板的聚集[6]。

2.4 阿加曲班對炎癥介質的影響

急性缺血性腦卒中的發生離不開多因素的作用，尤其是炎癥反應可使患者腦組織缺血梗死范圍不斷增加，促使缺血再灌注損傷，誘導遲發性神經細胞的凋亡，其中白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在這一過程中均發揮著重要作用。比如，IL-6可通過增加腦血管內膜細胞黏附分子水平，加快血管內皮細胞凋亡速度；IL-8對T淋巴細胞具有誘導作用，可從中刺激γ-干擾素的釋放，聚集中性粒細胞后產生氧化代謝產物，導致患者血管內皮細胞受損；TNF-α可在一定程度上提高機體微血管內皮表面白細胞黏附性，同時對組織纖溶酶原激活物的合成、釋放產生抑制作用，進而改變纖溶功能及血管微環境[7-8]。據相關研究報道，59例急性缺血性腦卒中患者在常規治療、靜脈溶栓治療基礎上加用阿加曲班，結果顯示，患者治療14 d后IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于治療前，說明阿加曲班可對炎癥介質進行抑制，從而減輕患者梗死灶的炎癥反應，使其神經功能得到顯著改善[9]。

2.5 阿加曲班對血流動力學的影響

急性缺血性腦卒中的發生、進展與血流動力學具有密切相關性，即血流動力學可使患者微循環功能發生障礙，并促進血栓形成，損傷血管內皮，進而誘發急性缺血性腦卒中，故了解患者血流動力學變化情況，有助于判斷病情與預后[10-11]。相關研究中，40例急性缺血性腦卒中患者在常規治療基礎上加用阿加曲班，結果顯示，患者治療后血流動力學指標[紅細胞聚集指數、血漿黏度與全血黏度(低切、高切)]均低于治療前，說明應用阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者，有助于改善其血流動力學狀態，但部分患者應用該藥物治療后可能血流動力學指標水平低于正常水平，甚至存在出血傾向，醫護人員在治療時應予以高度關注[12]。

2.6 阿加曲班治療的安全性

急性缺血性腦卒中的發生通常是因為患者腦血管中血栓脫落，直接堵塞腦部血管，導致腦組織缺氧、缺氧而壞死，甚至會不可逆地損傷患者神經系統[13-14]。與此同時，動脈粥樣硬化也是急性缺血性卒中發生的高危因素之一，在治療時改善患者動脈粥樣硬化也是一項極為重要的環節。以往應用低分子肝素鈉對急性缺血性腦卒中患者進行治療，其主要是通過刺激內皮細胞，促進組織因子凝血途徑抑制物的釋放而預防靜脈血栓的形成，然而大部分患者在采用低分子肝素鈉治療后易發生不良反應。阿加曲班對凝血酶活性抑制效果良好，與凝血酶結合后可產生理想的抗凝作用。相關研究中，33例急性缺血性腦卒中患者(觀察組)應用阿加曲班治療，而33例患者應用低分子肝素鈉治療，結果顯示，觀察組神經功能改善程度優于對照組，且不良反應發生率低于對照組，說明阿加曲班治療急性缺血性腦卒中患者安全性高，可減輕不良反應的發生風險，可能是阿加曲班需要結合凝血酶催化位點發揮抗凝作用，且藥物半衰期短，連續治療3 d后血液濃度上升呈穩定狀態，不存在蓄積性，故不會對患者身心狀態造成較大的影響[15-16]。

3 小結

急性缺血性腦卒中一旦發生，不僅會影響患者的神經功能，而且可對患者的生存構成嚴重威脅。阿加曲班作為新型凝血酶抑制劑，給藥后能夠迅速結合凝血酶催化點，通過改善微循環提高溶栓速度，適用于治療急性缺血性腦卒患者。