自體富血小板血漿移植術治療膝關節骨性關節炎臨床療效的前瞻性研究

萬姍姍 劉江濤

1.錦州醫科大學襄陽市第一人民醫院研究生培養基地,湖北 襄陽 441000 2.湖北省襄陽市第一人民醫院,湖北 襄陽 441000

引言:Introduction:研究背景：膝關節骨性關節炎是以關節軟骨退變為特征的一種慢性疾病，它會影響患者的關節功能狀態及日常生活質量。大約有11%的女性和7%的男性患有不同程度的膝關節骨性關節炎。[1]對大部分人口來說，它是造成疼痛、功能喪失和生活質量下降的一個重要原因。據推測，由于預期壽命的延長和肥胖人群的增加，在未來幾年骨性關節炎的患病率會明顯增加。[2]為了解決日漸增長的全球負擔，新的治療方式的應用至關重要。

目前還沒有明確的可以根治的藥物療法，治療旨在減輕疼痛。近年來生物學療法得到了廣泛的關注。體外研究表明，PRP可以通過刺激軟骨細胞來增加其蛋白多糖和膠原的合成，經過PRP治療后產生的修復組織表現出與正常透明軟骨相似的組織學和生物力學的特征。與此同時，一些動物研究結果也表明，無論是單獨使用富血小板血漿還是將富血小板血漿作為外科手術的輔助治療材料，其對關節損傷中恢復正常透明軟骨的能力都具有潛在的應用價值。

1試驗目的

試驗試圖通過前瞻性隊列研究的方式，以32例膝關節骨性關節炎患者為研究對象，進行為期24周的隨訪，以評估自體富血小板血漿防治早中期膝骨性關節炎的有效性和安全性。研究的最終目的是為臨床應用自體富血小板血漿提供必要的理論依據和試驗數據。

2 試驗設計與方法 Study design and methods

2.1試驗設計類型 前瞻性、自身對照、單中心臨床試驗。

2.2試驗完成地點 中國，湖北省襄陽市，襄陽市第一人民醫院關節病診療中心。

2.3受試者選擇

2.3.1納入標準 同時滿足以下幾項者可進入研究：(1)患者愿意接受自體療法治療且簽署知情同意書；(2)年齡<85歲，常規治療(改變生活方式、減肥、理療、針灸、激光等)無明顯效果，治療前均行影像學檢查對膝關節退行性改變程度進行評估屬Kellgren-Lawrence 分級中Ⅰ級-Ⅲ級(Kellgren-Lawrence 分級：0 級 相關檢查未見明顯改變，屬正常 X 線表現；Ⅰ級關節間隙可疑變窄,可能有骨贅；Ⅱ級有明顯的骨贅,關節間隙輕度狹窄；Ⅲ級中等量骨贅,關節間隙變窄明確,軟骨下骨質輕度硬化改變, 范圍較小；Ⅳ級大量骨贅形成,可波及軟骨面,關節間隙明顯變窄,硬化改變極為明顯,關節肥大及明顯畸形)；(3)近期無口服阿司匹林等影響凝血功能或者影響正常獲取富血小板血漿的藥物。

2.3.2排除標準 下列任何一條為本研究排除標準：(1)相對禁忌癥：痛風等關節疾病或其并發癥波及膝關節者，血液病，嚴重心血管疾病，感染，服用免疫抑制劑，服用抗凝血劑，不符合相關獻血標準；(2)絕對禁忌癥：孕婦，哺乳期婦女；(3)繼發性膝關節骨性關節炎(如外傷、手術等因素導致關節的軟骨損壞)。

2.4干預措施 肘部待取血部位皮膚使用碘伏消毒三遍，取患者自體肘靜脈血液40ml置于抗凝管中，一次離心后血液可分為三層，最底層是沉降系數最大的紅細胞，最上層是上清液，交界處有一薄層，即富血小板層。第一次離心后，棄去上清液或者紅細胞層，然后改變離心力再次離心，可使更多的血小板分離出來，經二次離心后得到 5ml 的 PRP。PRP治療膝關節骨性關節炎的方式采用關節內注射，注射方法患者采取仰臥位，屈膝 90°，髕骨下緣、髕韌帶外側1cm處，可看到一處明顯的凹陷(相當于外膝眼處)，作為穿刺點，將富血小板血漿注入，若關節腔積液較多，應盡量抽出積液再行注射。常規療程為 3 周，每周行一次關節內注射PRP。術后密切觀察患者生命體征變化、局部皮膚有無紅腫疼痛、有無全身感染癥狀、有無惡心嘔吐。

2.5結局指標

2.5.1主要結局指標膝關節MR：觀察軟骨恢復情況。

2.5.2次要結局指標 按照美國西部Ontario和McMaster大學骨關節炎指數評分(the western Ontario and McMaster universities osteoarthritis index，簡稱 WOMAC骨關節炎指數評分) 、VAS 視覺疼痛評分評定關節功能。

3 試驗狀態 Trial status

本試驗課題尚在數據收集階段。試驗自2019年7月開始收集病例，至2020年2月已收治32例符合納入排除標準的膝關節骨性關節炎患者。對患者采取關節腔內注射自體富血小板血漿進行治療。患者術后WOMAC、VAS評分逐漸改善。

4 討 論 Discussion

隨著人群預期壽命延長、創傷、代謝異常等因素而致的關節軟骨變性、丟失、損傷，形成骨性關節炎的發病率明顯升高，膝關節骨性關節炎最為常見，嚴重影響患者生活質量。目前臨床上對于早中期KOA的治療方法主要有口服非甾體抗炎藥，關節內注射透明質酸、臭氧和激素類藥物等。但這些方法只能暫時緩解病人的疼痛，并不能延緩KOA的進展[3]。其中癥狀嚴重者多以關節鏡下清理、關節截骨、關節置換等治療。但由于關節鏡下清理、關節截骨、關節置換治療的相關禁忌癥、并發癥及費用等問題，現難以普及。

富血小板血漿是自體全血經過梯度離心、分離得到的血小板濃縮物，血小板含量豐富。當血小板激活時，能釋放多種生長因子，它們在細胞增殖、細胞分化、趨化作用和血管形成方面發揮重要作用，而且PRP具有制作簡便、使用方便、低成本等優點，現已成為骨關節炎治療的新熱點。多數研究表明，相對于傳統的關節腔內注射HA和口服鎮痛藥物等治療，關節內注射 PRP 可有效改善 KOA 病人的臨床癥狀，但是關于 PRP的作用時間、使用劑量和注射次數尚無統一標準，而且少數研究結果表明PRP和其他治療方法相比，并未顯出更好的臨床效果。所以擴大病例數量來更好的驗證PRP的治療效果非常重要。

大量的文獻綜述提出，自體富血小板血漿治療膝骨性關節炎患者的療效顯著。研究表明它不僅可以減輕患者的疼痛，更可以使關節功能得到全面的改善。在體外(細胞培養水平)以及在小鼠和兔體內的研究發現，自體富血小板血漿具有軟骨形成和合成代謝分化的特這些特性在骨關節炎的軟骨再生中起著主要作用。盡管 PRP 治療 KOA 取得了一定的療效，但總體的病例數量不足，所以現在還沒有將其納入KOA的治療指南中。因此仍需要大量的臨床研究來證明PRP在KOA治療中是安全有效的。

本文通過介紹自體富血小板血漿治療人膝骨性骨關節炎的臨床試驗研究設計方案，以期獲得自體富血小板血漿治療膝骨關節炎的有效性和安全性數據，最終為臨床應用自體富血小板血漿提供必要的理論依據和試驗數據。