1型糖尿病合并自身免疫性甲狀腺疾病與維生素D的研究進展

趙雅冬，劉海霞，程麗霞*

（1.濰坊醫學院，山東 濰坊 261000；2.濰坊市人民醫院內分泌科，山東 濰坊 261000）

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種胰腺組織的炎癥破壞引起的自身免疫性疾病，發病機制主要為胰島β細胞自身免疫破壞，雖然T1DM為器官特異性的自身免疫性疾病，但1型糖尿病兒童患其他自身免疫性疾病的風險更高，尤其是自身免疫性甲狀腺疾病（AITD），最常見的是橋本甲狀腺炎[1]。有研究發現，T1DM合并AITD患者更易存在低25-（OH）2D3血癥。本文就T1DM、AITD、低維生素D 血癥等方面做一綜述。

1 T1DM 與AITD的關系

1 型糖尿病的發病率在大多數國家正在逐漸上升。此外，部分最初呈現2型糖尿病的患者存在潛伏病程的潛在1型糖尿病。部分1型糖尿病患者伴有甲狀腺自身免疫性疾病，即橋本氏甲狀腺炎或Graves’病。1型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病均是器官特異性自身免疫性疾病，與普通患者比較，兩者具有更強的共患性。臨床上甲狀腺功能發生異常時會導致血糖異常或糖尿病患者血糖波動，且兩者共存會加重心血管疾病的發生和發展。因此，日常及時篩查尤為重要。

最近，有研究表明，1 型糖尿病患者中自身免疫性甲狀腺炎的患病率會相對升高。該研究納入256 例患者，年齡18～79 歲，糖尿病中位病程為20年，平均隨訪時間為13年。在256 例1 型糖尿病患者中，女150 例（58.6%），男106 例（41.4%）。其中159例患者（64.6%）無自身免疫性甲狀腺炎，而97 例（35.4%）患有自身免疫性甲狀腺炎。在97 例1 型糖尿病和自身免疫性甲狀腺炎患者中，女64例（66%），男33例（34%）；87例同時存在抗TPO和抗TG的異常水平，7例單獨存在抗TPO的異常水平，只有3例僅存在抗TG的異常水平。該結果提示，T1DM 患者易合并甲狀腺自身免疫異常，兩者并存增加了甲狀腺功能異常的發生風險[2]。

自身免疫性多內分泌腺綜合征（APS）是包括至少兩種內分泌或非內分泌自身免疫介導的疾病并存為特征的不同疾病[3]。AITD 和T1DM 關聯被稱為自身免疫性多內分泌腺綜合征3 型（APS3）。APS3 的發病高峰為20～60 歲，多在30～40 歲[4]。AITD 高峰出現在GD 患者的40 歲或HT 患者的50～60歲。自身免疫性甲狀腺功能減退和T1DM的同時發生，常因胰島素需求減少和胰島素敏感性增加而導致低血糖。而自身免疫性甲狀腺功能亢進的患者中50%的患者伴有葡萄糖耐量異常。目前，對APS3的診斷包括血清學檢測和功能測試，即基線TSH、FSH、LH、游離T4、睪酮、雌二醇、空腹血糖和皮質醇、促腎上腺皮質激素釋放實驗及血清Na+、K+、Ca和血細胞計數。

2 維生素D與T1DM

T1DM 是一種與胰腺細胞變性有關的慢性自身免疫性疾病，導致無法產生胰島素，因此，需要外源性胰島素給藥。維生素D 可通過影響胰島β 細胞功能、胰島素抵抗、免疫系統等與糖尿病發生、發展密切相關。流行病學研究表明，全世界維生素D 缺乏或不足的患病率較高，維生素D 缺乏的問題是眾所周知的，尤其是在T1DM 患者中。

許多研究證明了維生素D 與T1DM 之間的關系。瑞典對459 例15～34 歲的T1DM 患者研究表明，診斷時的25（OH）D濃度明顯低于對照組。此外，糖尿病男性的25（OH）D 水平低于女性[5]。與健康人比較，患有T1DM 的澳大利亞兒童和青少年的血清維生素D 濃度也顯著降低[6]。Bener等[7]對170 例16 歲以下卡塔爾兒童研究表明，與健康人比較，T1DM 患者維生素D 缺乏的發生率更高。Rasoul 等[8]提出了類似的結論，與健康同齡人比較，患有T1DM 的科威特兒童維生素D 缺乏和不足的發生率更高。維生素D 濃度不足的問題T1DM的瑞士兒童和青少年中也較常見。129例接受檢查的患者中，60.5%患有維生素D缺乏癥，26.4%患有維生素D缺乏癥[9]。

研究表明，維生素D缺乏癥與自身免疫性糖尿病的胰島自身免疫和疾病進展有關。這些研究大多是在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠身上進行的，長期以來，NOD小鼠一直被用作人類T1DM 的動物模型[10]。研究證明，早期缺乏維生素D會導致NOD 小鼠糖尿病的發病率更高，發病更早[11]，NOD小鼠還顯示了由免疫刺激介導的巨噬細胞1α-羥化酶上調的缺陷，例如脂多糖（LPS）和IFN-γ。重要的是，骨化三醇及其類似物已被證明可預防NOD 小鼠的糖尿病和胰島炎，特別是在幼年時（胰島炎和β 細胞免疫介導的攻擊尚未發生時）服用[12]。

Ataie-Jafari等[13]對病程在8周內的1型糖尿病患者進行前瞻性研究，分為服用維生素D組和對照組，各30例，6個月后測定胰島素、C-肽、25（OH）D，結果證實補充維生素D 后能安全有效地保護新發1 型糖尿病胰島β 細胞的功能。Treiber等[14]對60例T1DM進行12個月的前瞻雙盲隨機對照研究，T1DM分為補充維生素D組和對照組，結果顯示，補充維生素D增加Tregs在T細胞中的比例，增強Tregs的抑制能力，同時降低空腹血糖、HbA1c和外源性胰島素的需要量，認為補充維生素D 可影響T1DM 的發生及發展。大量研究結果表明，維生素D 與1 型糖尿病的發病密切相關，隨著研究的不斷深入，相關機制的進一步闡明，可能為臨床1 型糖尿病的治療提供理論依據。

3 維生素D與AITD

自身免疫性甲狀腺疾病主要包括橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto' s thyroiditis，HT）和Graves'病（Graves' disease，GD）。這兩種疾病均以甲狀腺組織淋巴細胞浸潤和甲狀腺自身抗體的產生為特征。現階段的研究對于維生素D 缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病的聯系尚無明確定論。

盡管近期研究表明維生素D 含量過低可能會導致自身免疫性疾病的發展，但維生素D降低與AITD之間的關系仍然存在爭議，其中有爭議的包括GD 和HT[12]。傳統認為AITD 與1T 輔助細胞1 型（Th1）和Th2 細胞的不平衡比例有關。當大量的Th2細胞存在并分泌細胞因子IL-4時，就會發生Graves'病，而在動物模型中，完全缺乏IL-4 可以消除Graves'病[15]。相反，橋本甲狀腺炎患者的Th1 細胞比例很高，其會分泌細胞因子IFN-γ。最近研究表明，Th17 分泌的細胞因子參與了AITD 的發展[16]。橋本甲狀腺炎患者中的IF-γ 和IF-17AmRNA 表達明顯高于健康對照者[17]。且維生素D 在調節Th1、Th2 和Th17 細胞以及IFN-γ、IL-4 和IL-17的分泌中具有重要作用[18-19]。說明維生素D含量較低會導致甲狀腺免疫功能紊亂。另一方面，Graves'病是一種自身免疫性甲狀腺疾病，其中促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）會引起甲狀腺功能亢進[20]。低維生素D狀態與該疾病的TRAb升高有關。結果還顯示，25（OH）D＜50 nmol/L 是甲狀腺自身抗體（甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab））陽性的危險因素[21]。因此，AITD 中甲狀腺自身抗體的增加，可能是維生素D含量降低導致AITD的結果。

目前研究表明，補充維生素D可以在短期內（約6個月）降低AITD 患者的血清TPO-Ab 和Tg-Ab 滴度[22]。需要更多高質量的研究來進一步證實其影響，特別是補充維生素D對AITD治療中甲狀腺自身抗體水平的影響。

AITD 受試者中普遍存在維生素D 缺乏癥，受試者的血清25（OH）D含量較低，表明較低的血清維生素D與AITD相關，維生素D 的缺乏可能在疾病的發展中起到了一定的作用。大樣本的多中心隨機對照試驗將有助于鞏固維生素D和AITD之間是否存在關聯，從而為補充維生素D對患者的有益作用提供指導。

4 維生素D與T1DM合并AITD

維生素D在骨骼中的水平上與鈣代謝的調節有關，最近已證明其與調節免疫反應的許多生物學過程密切相關[23-24]。維生素D在細胞水平上發揮作用，與核受體超家族核維生素D受體（VDR）相互作用，從而調節基因轉錄[25]。維生素D代謝酶和VDR已在許多細胞類型中發現，包括各種免疫細胞，例如抗原呈遞細胞、單核細胞、T 細胞、樹突狀細胞和B 細胞[26-28]。這些發現為維生素D在免疫過程中的作用提供了證據，也為維生素D可能參與自身免疫開辟了道路。

流行病學研究表明，血清25（OH）D 濃度降低與幾種自身免疫性疾病的發生率升高存在顯著相關性[23]。在內分泌疾病中，AITD[28-30]，T1DM 和Addison 病[31]中血清25（OH）D濃度降低。特別是已發現與CYP27B1羥化酶有關的基因多態性與CYP27B1羥化酶有關，該酶催化25（OH）D轉化為1，25（OH）2D3，與Addison病、AITD和T1DM相關，但未在腫瘤性甲狀腺組織中觀察到該基因表達的明顯改變[32]。已經發現VDR基因的多態性與AITD相關[22]，免疫過程也為其可能參與自體免疫開辟了道路。

目前，一項研究評估了APS的結合是否會影響維生素D的狀態[33]，該研究納入了35 例孤立的T1DM，60 例APS 患者，包括T1DM和72名對照受試者。APS患者中，有10例被分類為2 型（Addison 病+T1DM），而其他50 例被分類為3 型（AITD+T1DM）。通過化學發光免疫分析法對所有患者和對照組的維生素D（25-（OH）2D3）水平進行了評估，結果表明APS 和T1DM 患者兩組均顯示25-（OH）2D3水平顯著低于健康對照組（兩組均P＜0.001），兩組比較差異無統計學意義（P=0.80）。在APS3 型亞組中，維生素D 缺乏癥的患病率最高（＜20 ng/mL）（50例患者中有8例，占16%）。該結果似乎與Buschur等[34]的研究結果一致。最近報道，患有T1DM的女性甲狀腺功能減退癥的危險性增加，且不受藥理性雌激素暴露，妊娠或絕經的影響。此外，與單一對照比較，患有單一自身免疫性疾病（如T1DM）或患有APS（包括T1DM）的患者中維生素D的濃度較低。表明，自身免疫性疾病的種類不像APS中發生的自身免疫性疾病的結合，可能對患者的維生素D狀況產生負面影響，可能與該維生素在皮膚、肝臟或腎臟的吸收水平或代謝步驟受損有關[35]。

總之，需要進一步的前瞻性研究以闡明維生素D水平降低是否是自身免疫疾病發病機理的誘因，或是自身免疫疾病的結果，以及維生素D的低濃度是否會增加向甲狀腺功能減退的風險。

5 小結

綜上所述，甲狀腺疾病的發生與發展對糖尿病的發生與發展互相具有引導性的作用，及時的篩查與診斷可提高患者的生活質量與治愈率。然而，目前暫無足夠的證據證明維生素D 水平降低是否是自身免疫性疾病發病機理的誘因或結果。需要更多的研究來更好的理解維生素D 在自身免疫疾病的發展和進展中的作用。隨機對照試驗可以驗證補充維生素D有助于自身免疫性疾病的治療，進行早期評估維生素D水平，并在自身免疫性疾病患者中進行補充維生素D治療的研究可以幫助了解相關疾病的預后。