氯米芬輔助炔雌醇環丙孕酮及二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征患者的療效評價

龔雪，劉建紅，唐琪媛

（1.江西省景德鎮市中醫醫院婦產科，江西 景德鎮 333000；2.江西省景德鎮市中醫醫院B超室，江西 景德鎮 333000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）為育齡女性常見內分泌代謝性疾病，在育齡期女性中發病率為6.5%～8.0%[1-2]。PCOS 不僅易引發月經紊亂、不孕等癥狀，且患者成功妊娠后流產率高達20%～35%[3]。炔雌醇環丙孕酮、二甲雙胍雖可調節血清性激素水平，發揮促排卵作用，但鑒于PCOS 發病機制復雜，細胞因子、胰島素功能異常等因素均參與疾病發生、進展，單獨應用炔雌醇環丙孕酮、二甲雙胍整體效果欠佳?；诖?，本研究選取本院收治的PCOS患者80例，旨在探討氯米芬輔助炔雌醇環丙孕酮、二甲雙胍的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2019年6月本院收治的PCOS 患者80 例，按隨機數字表法分為研究組和對照組，每組40 例。研究組年齡22～38 歲，平均（28.84±3.16）歲；病程1～6 年，平均（3.41±0.45）年；體重指數17～25 kg/m2，平均（22.16±1.09）kg/m2。對照組年齡22～39 歲，平均（29.16±3.29）歲；病程1～5 年，平均（3.51±0.55）年；體重指數18～25 kg/m2，平均（22.31±1.05）kg/m2。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]中PCOS 診斷標準；②經B 超檢查、內分泌檢查及臨床確診為PCOS；③存在無排卵或排卵量稀少癥狀；④無卵巢功能早衰；⑤近3個月內未應用過激素類藥物；⑥患者及家屬均知情并簽署知情同意書。排除標準：①伴有染色體異常者；②既往有卵巢手術史者；③生殖道先天解剖異常者；④近3 個月內應用過影響內分泌藥物者；⑤有不良孕產史者；⑥伴有嚴重器質性病變者。

1.3 方法 兩組均采用炔雌醇環丙孕酮（上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字H20094005，規格：醋酸環丙孕酮2 mg，炔雌醇0.035 mg）、二甲雙胍（上海衡山藥業有限公司，國藥準字H31021359）調整月經周期，炔雌醇環丙孕酮在月經來潮第5天開始給藥，口服，每次2.035 mg，每天1次，連用21 d；二甲雙胍在月經來潮第3天開始用藥口服，每次0.5 g，每天3次，連續應用至下次月經來潮。共治療3～6個月經周期，結合患者實際情況，在月經恢復、激素水平穩定后停藥。

1.3.1 對照組 對照組給予他莫昔芬（遼寧玉皇藥業有限公司，國藥準字H21023608），在月經來潮第5 天開始給藥，口服，每次20 mg，每天1次，連用5 d。

1.3.2 研究組 研究組給予枸櫞酸氯米芬片（CODAL SYNTO LTD.Cyprus 高特制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20140688），在月經來潮第5天開始給藥，口服，每次50 mg，每天1次，連用5 d，兩組均促排卵3個月經周期。

1.4 觀察指標 ①療效。顯效：促排卵3 個月經周期后，高雄激素等癥狀消失，月經周期恢復正常，排卵正常；緩解：月經周期恢復正常并維持3個月，基礎體溫呈雙向曲線；無效：月經紊亂等癥狀較治療前無明顯變化?？傆行?顯效率+緩解率。②比較兩組治療前后血清促黃體生成激素（LH），促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平。抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min 離心15 min，取血清，使用全自動生化分析儀和配套試劑盒（均由貝克曼庫爾特商貿有限公司提供）檢測促黃體生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平；以放射免疫法（試劑盒由貝克曼庫爾特商貿有限公司提供）測定空腹胰島素（FINS）水平。嚴格按照檢測試劑盒說明書執行具體操作。③比較兩組治療前后胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、空腹胰島素（FINS）變化。④比較兩組治療前后子宮內膜厚度變化。⑤比較兩組治療后3個月內排卵率、妊娠率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組顯效22 例，緩解16 例，無效2例；對照組顯效14例，緩解17例，無效9例。研究組治療總有效率為95.00%（38/40），高于對照組的77.50%（31/40），差異具有統計學意義（χ2=5.165，P=0.023）。

2.2 兩組卵巢功能比較 治療前，兩組血清LH、FSH、E2、T水平比較差異無統計學意義；治療后，研究組血清LH、T 水平低于對照組，FSH、E2水平高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組卵巢功能比較（±s）

表1 兩組卵巢功能比較（±s）

注：LH，促黃體生成激素；FSH，促卵泡激素；E2，雌二醇；T，睪酮

組別研究組對照組t值P值例數40 40 LH（mIU/L）治療前15.94±3.16 16.07±3.58 0.172 0.864治療后4.12±0.85 7.96±1.03 18.186＜0.001 FSH（mIU/L）治療前4.05±0.87 4.27±0.91 1.105 0.273治療后6.28±1.03 4.95±0.98 5.917＜0.001 E2（pg/mL）治療前648.71±85.94 651.24±86.15 0.132 0.896治療后1 138.25±123.85 942.37±105.41 7.617＜0.001 T（ng/mL）治療前1.71±0.26 1.75±0.29 0.650 0.518治療后0.89±0.17 1.31±0.20 10.120＜0.001

2.3 兩組胰島功能比較 治療前，兩組HOMA-IR、FINS 比較差異無統計學意義；治療后，研究組HOMA-IR、FINS低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組胰島功能比較（±s）

表2 兩組胰島功能比較（±s）

注：HOMA-IR，胰島素抵抗指數；FINS，空腹胰島素

組別研究組對照組t值P值例數40 40 HOMA-IR治療前2.76±0.39 2.80±0.41 0.447 0.656治療后7.25±1.71 9.86±2.03 6.219＜0.001治療后1.73±0.26 2.29±0.30 8.922＜0.001 FINS（mIU/L）治療前12.34±1.52 11.99±1.60 1.003 0.319

2.4 兩組子宮內膜厚度比較 治療前，研究組子宮內膜厚度為（5.14±0.76）mm，對照組為（5.23±0.79）mm，比較差異無統計學意義；治療后，研究組子宮內膜厚度為（7.25±1.02）mm，大于對照組的（5.98±0.95）mm，差異具有統計學意義（t=5.763，P＜0.001）。

2.5 兩組排卵率和妊娠率比較 研究組排卵率為67.50%（27/40），高于對照組的42.50%（17/40），差異具有統計學意義（χ2=5.051，P=0.025）；研究組妊娠率為47.50%（19/40）高于對照組的25.00%（10/40），差異具有統計學意義（χ2=4.381，P=0.036）。

3 討論

PCOS 患者多存在肥胖癥狀，據相關數據統計，30%～60%PCOS 患者存在肥胖表現，血管周圍、腹部網膜脂肪分布增加，會誘發血脂、胰島素抵抗等癥狀，胰島素抵抗會引起糖代謝功能異常，導致不孕[5-8]。炔雌醇環丙孕酮能改善高雄激素血癥，調節月經周期恢復正常，二甲雙胍可提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗情況，但足量足療程給藥臨床預期效果仍欠佳[9-11]。

他莫昔芬為競爭性雌激素受體拮抗劑，能與雌二醇競爭雌激素受體結合，阻斷雌二醇合成，誘發排卵，但對部分患者效果欠佳。枸櫞酸氯米芬片為抗性激素藥，枸櫞酸氯米芬片對雌激素具有較強拮抗作用和弱激動雙重作用，可競爭性結合下丘腦內雌激素受體，干擾內源性雌激素負反饋，刺激卵泡生成，而卵泡成熟后血清雌激素水平高表達，可依靠正反饋刺激促性腺激素分泌，產生促排卵作用[12-14]。加之炔雌醇環丙孕酮能調節、維持體內代謝平衡，二甲雙胍能下調胰島素水平，避免高胰島素血癥、高雄激素血癥惡性循環，與其聯合可通過多方面機制緩解患者機體癥狀，提高臨床效果，調節血清性激素水平，加快卵巢功能恢復[15]。本研究結果顯示，研究組治療總有效率為95.00%，高于對照組的77.50%，治療后研究組血清LH、T水平低于對照組，FSH、E2水平高于對照組（P＜0.05），提示氯米芬輔助炔雌醇環丙孕酮、二甲雙胍治療可提高療效，調節血清性激素水平。本研究進一步觀察兩組治療前后胰島功能變化，發現治療后研究組HOMAIR、FINS 低于對照組（P＜0.05），提示該治療方案可改善患者胰島功能。二甲雙胍可改善胰島功能，而聯合用藥可通過調節機體性激素水平，降低內分泌紊亂對胰島功能的負影響，以提高、強化二甲雙胍藥理作用，加快胰島功能改善。本研究結果還顯示，治療后，研究組子宮內膜厚度大于對照組，研究組排卵率為67.50%、妊娠率為47.50%，高于對照組的42.50%、25.00%（P＜0.05），表明該方案可改善子宮內膜厚度，提高排卵率，促使患者妊娠。三者聯合可發揮協同作用，促進機體激素水平趨于正常，為重新建立月經周期、促排卵創造生理條件，可提高促排卵效果，并能加快子宮內膜恢復，為臨床妊娠提供有利生理基礎。

綜上所述，在采用炔雌醇環丙孕酮、二甲雙胍調整PCOS患者月經周期基礎上應用氯米芬促排卵可提高療效，改善卵巢功能和胰島功能，并能改善子宮內膜厚度，提高排卵率和妊娠率。但PCOS發病學說較多，本研究僅初步探討了氯米芬對改善胰島功能的作用，但胰島素抵抗異常和脂肪因子密切相關，關于內脂素、脂聯素等脂肪因子對胰島素抵抗影響及氯米芬的脂肪因子調控機制，有待日后進一步深入研究。