子癇前期的診治進展

趙春梅，徐伯蘭

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院濱海醫(yī)院 (天津 300480)

子癇前期是妊娠期特發(fā)性疾病，往往在妊娠20周后發(fā)生。子癇前期孕婦的主要生理變化為全身小血管痙攣和血管內皮損傷，可造成全身各臟器、各系統(tǒng)灌注減少，表現為母體多器官及系統(tǒng)損傷，同時也可造成胎兒生長受限、胎盤早剝等不良妊娠結局，是導致孕產婦及圍生兒病死率升高的重要原因[1]。子癇前期還會對再次妊娠造成不良影響，有子癇前期病史的女性再發(fā)子癇前期的可能性為25%～65%，發(fā)生胎盤早剝的可能性為3%，再發(fā)胎兒生長受限的可能性為10%[1]。胎兒生長受限是導致圍生兒死亡的主要原因[2]。子癇前期是導致醫(yī)源性早產的主要原因[3]。相關研究指出，與正常妊娠孕婦相比，妊娠高血壓綜合征孕婦的早產率、剖宮產率、產后出血率明顯較高，且圍生兒結局較差[4]。由于子癇前期可造成嚴重的不良妊娠結局，因此逐漸被人們所重視。本文對子癇前期的預測、防治措施及圍生期管理作以下綜述。

1 子癇前期的預測

妊娠期高血壓綜合征不僅在孕期會對母嬰造成嚴重的危害，當病情進展至先兆子癇，其也會增加母體及后代在未來發(fā)生代謝綜合征及心血管事件的風險[4]。因此，孕期提前預測子癇前期，對其早防治、降低母嬰近遠期并發(fā)癥發(fā)生率及胎兒或新生兒病死率具有重要作用。

1.1 危險因素

雖然子癇前期的病因尚不明確，但已明確某些因素會增加孕婦患子癇前期的風險。子癇前期的危險因素包括子癇前期病史、子癇前期家族史(母親或姐妹)、既往胎兒生長受限、不良孕產史、年齡≥35歲、孕前肥胖(體質量指數≥28 kg/m2)、Ⅰ或Ⅱ型糖尿病、慢性高血壓、慢性腎臟疾病、自身免疫性疾病、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、首次妊娠、妊娠間隔≥10年、多胎妊娠、早孕期收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥80 mmHg、妊娠早期24 h尿蛋白定量≥0.3 g、低經濟狀態(tài)、營養(yǎng)狀況不良、飲食不均衡、產檢不規(guī)律或不充分等。有研究顯示，1個以上危險因素的陽性預測符合率為7.2%，2個以上危險因素的陽性預測符合率為20.4%；在風險評估后，預防性使用小劑量阿司匹林能夠降低子癇前期的發(fā)生風險[5-6]。

1.2生化指標檢測

生化指標檢測聯(lián)合危險因素對子癇前期的預測是近年來研究的熱點和方向。目前，研究較廣泛的生化指標包括自身抗體細胞、活化免疫細胞、促炎細胞因子、脂肪因子和氧化應激分子等，如抗血管生成因子、胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)、血管性假血友病因子、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、前列腺素F2α等，且已逐步深入到蛋白組學、基因組學等方面。有研究發(fā)現，可溶性FMS樣酪氨酸激酶1(soluble fins-like tyrosine 1，sFlt-1)在子癇前期孕婦中較正常孕婦明顯升高，這種改變發(fā)生在子癇前期臨床表現出現前，且和子癇前期的嚴重程度相關[7]。機體內sFlt在子癇前期發(fā)病前約5周出現升高，PLGF在子癇前期發(fā)病前9～11周開始下降，在發(fā)病前5周驟然下降，在發(fā)病前1周與發(fā)病時水平相當。sFlt-1/PLGF值可較好地反映胎盤血管的生長情況，聯(lián)合其他評估指標可幫助臨床醫(yī)師更好地預測早發(fā)型子癇前期[6]。上述生化指標尚未在臨床廣泛開展，后續(xù)仍需大樣本的臨床研究驗證，以制訂經濟適宜的子癇前期早期預測指標檢測計劃。Khalil等[8]發(fā)現，子癇前期孕婦血漿D-二聚體顯著高于正常孕婦，與子癇前期孕婦血液處于高凝狀態(tài)的結果相符。孕期常規(guī)檢測D-二聚體及血凝功能指標，對子癇前期孕婦的早期干預治療有一定的指導作用。武春梅等[9]研究顯示，葉酸、維生素B12在同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)代謝過程中起著重要作用，血清HCY水平與葉酸、維生素B12水平成顯著負相關，3者與妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)的發(fā)生相關，且3項指標與疾病嚴重程度相關。由此可見，孕早期補充葉酸、維生素B12在一定程度上可預防HDCP的發(fā)生。Gallos等[10]在對1 467名子癇前期孕婦的分析中發(fā)現，子癇前期的發(fā)生與高甘油三酯血癥密切相關，且孕晚期的甘油三酯濃度明顯高于孕中期。因此，血脂異常被認為是發(fā)生子癇前期的重要因素，可作為孕期常規(guī)篩查項目。

1.2.2多普勒超聲血流檢測

子癇前期的發(fā)病機制是子宮螺旋小動脈重鑄數量明顯減少，致使子宮胎盤灌注不足，胎盤缺血及發(fā)育異常，導致胎兒-胎盤循環(huán)障礙，從而出現不良圍生兒結局，如胎兒生長受限、胎兒窘迫、死胎、早產等。林建華等[11]研究表明，隨著妊娠的進展，子癇前期孕婦與正常妊娠孕婦比較，其子宮動脈的血流阻力明顯增大，表現為子宮動脈搏動指數、阻力指數和臍動脈收縮壓最大血流速度與舒張末期最大血流速度比值(S/D)顯著升高，至妊娠30～36周時略有下降。因此，可通過妊娠中期的子宮動靜脈血流及胎盤血流變化預測子癇前期的發(fā)生風險。此外，頸動脈彩色多普勒超聲在HDCP孕婦臨床診斷中具有較高的應用價值，可有效評估其頸動脈血管功能[12]。

2 子癇前期的防治

提高對首發(fā)癥狀的早期識別、提升早期診斷能力對子癇前期的預防有重要的作用。臨床需注意子癇前期孕婦的首發(fā)病情，如單項血壓升高或單項蛋白尿陽性、胎兒生長受限、血小板降低、低蛋白血癥、水腫、體質量過高等[13]。

2.1 預防措施

對存在危險因素的孕婦，有效的預防措施包括均衡飲食、限鹽減重、適度鍛煉、合理休息、保證充足睡眠、孕期補鈣等。多種營養(yǎng)素如鈣、鎂、鐵、鋅、硒和維生素A、C、D、E等缺乏可能與子癇前期的發(fā)生發(fā)展有關[14]。有研究指出，孕期補鈣可顯著降低子癇前期的發(fā)病率[15]。由此可見，均衡飲食及必要的營養(yǎng)素補充對子癇前期的預防有重要作用。世界衛(wèi)生組織建議，對于低鈣的孕婦，推薦每日口服鈣1.5～2.0 g以預防子癇前期[16]。

2.2 抗凝治療

血栓形成是子癇前期發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，臨床可通過抗凝治療改善患者的凝血功能，以有效防治該疾病的發(fā)生，最終改善母嬰結局。目前，臨床首選的抗凝藥物為阿司匹林。國內相關指南推薦，將小劑量阿司匹林用于高危孕婦的子癇前期預防，其安全性和有效性已得到廣泛認同。有研究表明，小劑量阿司匹林可有效降低高危孕婦發(fā)生先兆子癇的風險[17]。小劑量阿司匹林預防子癇前期的Meta分析結果顯示，小劑量阿司匹林的應用可能降低早產發(fā)生率，特別是對孕16周前開始用藥的孕婦[18]。對于存在子癇前期危險因素的孕婦，推薦從孕早期至36周每日口服阿司匹林100～150 mg[19]。但目前國內外尚未對最適劑量達成共識，仍需大樣本的低劑量組與高劑量組進一步對比研究。另一種常用的抗凝藥物為低分子肝素，其半衰期是普通肝素的2～4倍，有更好的生物利用度和穩(wěn)定的抗凝作用，且不通過胎盤，對胎兒無致出血或致畸形的影響[20]。王琴等[21]研究結果顯示，低分子肝素可明顯改善重度子癇前期孕婦的血壓、尿量、凝血功能，降低新生兒窒息發(fā)生率，且不影響產后出血量，利于明顯改善母嬰預后。韋秀燕[22]指出，聯(lián)合使用阿司匹林和低分子肝素預防子癇前期的效果優(yōu)于單獨使用阿司匹林或低分子肝素。但低分子肝素用于防治子癇前期的效果仍存有爭議。

3 子癇前期圍生期管理

3.1 產時管理

3.1.1終止妊娠的時機

子癇前期孕婦終止妊娠的時機應綜合考慮孕周、孕婦病情及胎兒情況等方面。相關指南指出，未達重度子癇前期的孕婦可期待至孕37周終止妊娠。重度子癇前期妊娠<26周的孕婦經治療病情危重者建議終止妊娠。妊娠26～28周的孕婦根據孕婦和胎兒情況及當地醫(yī)院診治能力決定是否行期待治療。妊娠28～34周的孕婦若病情不穩(wěn)定，經積極治療后病情仍加重，應終止妊娠；若病情穩(wěn)定，可考慮期待治療，并建議轉至具備早產兒救治能力的醫(yī)療機構。妊娠在34周以上時，若存在威脅孕婦和胎兒的嚴重并發(fā)癥和危及生命的情況，應終止妊娠；若孕婦病情穩(wěn)定，存在胎兒生長受限并伴有臍血流異常及羊水過少者，應終止妊娠；僅表現為胎兒生長受限而無胎盤臍血流改變及羊水過少者，需在嚴密監(jiān)測下才可考慮期待治療；若尿蛋白>2 g/24 h，且無其他特征，可在嚴密監(jiān)測下進行期待治療，尿蛋白>2 g/24 h不是單純決定終止妊娠的指標[13]。產科醫(yī)師在子癇前期孕婦管理中，適當延長孕周，對改善子癇前期早產兒的預后有重要意義。

3.1.2終止妊娠的方式

對于無產科剖宮產指征者，原則上考慮經陰道試產，若出現產科指征或經過治療孕婦病情進一步加重，且在短時間內不能經陰道分娩者，則應放寬剖宮產指征，保障母嬰安全。但剖宮產術會增加麻醉和血栓形成的風險，且剖宮產新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征、窒息的概率明顯高于經陰道分娩的新生兒[6]。有研究發(fā)現，早發(fā)型重度子癇前期經陰道分娩新生兒肺透明膜病及敗血癥的發(fā)生率均顯著低于剖宮產，因此，孕周<34周的重度子癇前期孕婦可考慮經陰道分娩[23]。但陰道分娩宮縮刺激、產婦焦慮、恐懼及體力消耗過大，易導致孕婦的血壓進一步升高，進而誘發(fā)心腦血管意外、子癇等，故臨床多選擇剖宮產終止妊娠。若經陰道分娩，應積極監(jiān)測并控制血壓，盡早進行分娩鎮(zhèn)痛，有條件的醫(yī)療機構開展家庭產房，必要時行陰道助產縮短第二產程。

3.1.3分娩鎮(zhèn)痛和麻醉

子癇前期孕婦往往存在血小板減少、纖維蛋白原降低、血管脆性增加、出血風險增加等情況[24]。在結束妊娠前，請麻醉科醫(yī)師會診，充分評估孕婦病情的嚴重程度、臟器受累情況及凝血功能狀態(tài)，根據個體具體情況選擇適宜的麻醉方式；建議子癇前期孕婦經陰道分娩時選用硬膜外阻滯麻醉行分娩鎮(zhèn)痛，以降低臨產后宮縮疼痛程度，避免孕婦緊張導致血壓進一步升高，且可用于因胎兒異常或其他原因需緊急剖宮產的情況；對于凝血功能異常、HELLP綜合征、肺水腫、循環(huán)功能不穩(wěn)定、脊柱畸形等產婦通常選擇全身麻醉[25]。

3.1.4治療方法

(1)一般處理：保證充足睡眠，指導攝入充足的熱量和蛋白質，適度限鹽，必要時遵醫(yī)囑給予地西泮幫助休息；臨產后及時開通靜脈通道，限制輸液速度，記錄尿量，持續(xù)進行心電監(jiān)護及胎心監(jiān)護，盡早行分娩鎮(zhèn)痛；若產婦病情穩(wěn)定，每6～8小時復查血常規(guī)、凝血功能、肝功能，若發(fā)現異常及時給予干預，避免嚴重并發(fā)癥及不良后果的發(fā)生。(2)降壓治療：降壓治療的目的是預防心腦血管意外和胎盤早剝等嚴重并發(fā)癥[13]，無臟器損傷者，血壓控制在130～155/80～105 mmHg；并發(fā)臟器損傷者，血壓則控制在130～139/80～89 mmHg；常用的口服降壓藥物為拉貝洛爾及硝苯地平，拉貝洛爾在降低血壓同時不影響腎及胎盤血流量，且具有對抗血小板聚集和促進胎肺成熟的作用，其適用于備孕期及妊娠期各階段，建議作為妊娠期高血壓疾病的優(yōu)選降壓藥物[24]，有報道稱，口服拉貝洛爾有效降壓(<160/105 mmHg)僅為53%，而口服硝苯地平有效降壓可達82%，硝苯地平能夠使孕婦全身血管擴張，降壓作用迅速，適用于緊急降壓，不推薦用于常規(guī)降壓治療；常用靜脈降壓藥物有烏拉地爾、甲基多巴、硝酸甘油、硝普鈉等，烏拉地爾可迅速降低外周血管阻力，降壓迅速，且不影響心輸出量、腎血流量及子宮胎盤灌注量，作用時間較長，對重要器官有保護作用，當血壓下降到一定程度后相對穩(wěn)定，劑量易掌握，且無嚴重不良反應，是理想的子癇前期降壓首選藥物[26]，硝普鈉的代謝產物對胎兒有毒性作用，只在處理急危重癥急需快速降壓時方可選用。(3)解痙治療：硫酸鎂一直被公認是治療子癇的一線藥物，也是子癇前期的預防用藥，2019年加拿大婦產科醫(yī)師協(xié)會指南建議，從胎兒具有存活能力至孕33+6周的孕婦，均應考慮產前使用硫酸鎂以達到保護胎兒神經的目的，但硫酸鎂可能會導致新生兒骨骼異常[27]；高浩成等[28]研究指出，孕婦使用硫酸鎂保胎后出現的新生兒骨骼異常的風險是未使用硫酸鎂或使用周期<3 d者的12.69倍，這可能與鈣-鎂離子在機體內的競爭作用有關，故臨床應用硫酸鎂治療子癇前期時一般不超過48 h，每日劑量不宜超過30 g，同時需密切監(jiān)測孕婦的癥狀、生命體征、膝腱反射、尿量及血鎂濃度，防止鎂中毒，當發(fā)生鎂離子中毒時，須停用硫酸鎂，并靜脈推注10%葡萄糖酸鈣10 ml。(4)鎮(zhèn)靜治療：鎮(zhèn)靜藥物可改善孕婦的睡眠質量，緩解其緊張、焦慮情緒；臨床常用的藥物有苯巴比妥納、地西泮及冬眠合劑，苯巴比妥納用于預防子癇發(fā)作，對胎兒呼吸存在抑制作用，在分娩前6 h應慎用，地西泮用于預防子癇發(fā)作，對胎兒或新生兒的影響較小，但劑量若>30 mg/h可發(fā)生呼吸抑制，24 h用量<100 mg，冬眠合劑有助于解痙降壓、控制子癇抽搐。(5)利尿：子癇前期孕婦血管內皮受損后，血管通透性增加，液體會滲入組織間隙引起水腫，若病情未及時得到控制，可出現全身水腫，血壓進一步升高，出現大量蛋白尿，孕婦往往伴有頭痛、視物不清、惡心、嘔吐等癥狀；常見的利尿劑有呋塞米、甘露醇、甘油果糖等，在子癇前期孕婦的治療中，利尿劑會引起血容量減少，導致血液濃縮，不能視為常規(guī)用藥，僅限于全身水腫、腦水腫、肺水腫、心力衰竭的孕婦[29]，腦水腫及發(fā)生子癇時考慮使用甘露醇，但心力衰竭或潛在心力衰竭者須禁用，伴有腎功能損傷者可考慮使用甘油果糖，嚴重低蛋白血癥伴有腹腔積液者，可考慮給予白蛋白后再利尿。(6)促胎肺成熟：孕周<35周的子癇前期孕婦，應給予糖皮質激素促胎肺成熟；地塞米松能夠促進胎肺發(fā)育，增加肺泡數量及肺泡表面積，促進呼吸系統(tǒng)發(fā)育，有效改善肺功能，地塞米松在產前給藥預防治療，可明顯降低早產兒肺透明膜病的發(fā)病率，有效提高早產兒的存活率[30]。

3.2 產后管理

約1/4子癇前期孕婦的病情可在分娩后發(fā)生惡化，子癇前期的孕婦發(fā)生卒中的風險在分娩后明顯增高，故在分娩后仍需鞏固治療及密切監(jiān)測臨床各指標和病情變化，產后繼續(xù)使用硫酸鎂治療24～48 h[24]。在分娩后已經出院的子癇前期產婦，若本人或家屬對疾病的重視程度不夠，不能遵醫(yī)囑按時服藥或門診復診，會延長高血壓狀態(tài)持續(xù)時間，導致腦出血風險加大[31]。何旭東[32]對妊娠高血壓綜合征孕婦的調查分析發(fā)現，對產后實施抗高血壓治療，隨訪時間>6個月的產婦血壓狀況明顯改善，故臨床應加強對子癇前期孕婦產后的重視及宣教，增強其重視程度及治療依從性，從而降低子癇前期孕婦產后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率；若產后12周后的血壓仍較高，建議就診心內科。

4 小結

子癇前期是妊娠期特有的嚴重威脅母嬰生命安全的疾病之一，其病因及發(fā)病機制雖不明確，但基于目前國內外對子癇前期流行病學與發(fā)病機制的研究及進展，聯(lián)合多種檢查方法提前預測與評估孕婦病情在臨床上有較好的應用前景；同時，通過主動開展健康教育和各種防治措施，可預防和減輕子癇前期孕婦的病情，從而降低母嬰并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，改善母嬰預后。