肺心病患者外周血periostin、ET-1、AVP水平及與血氣分析的相關性

鄭新遠，王營，鄭琳岐

（河南省南陽市唐河縣中醫院急診內科，河南 南陽 473400）

肺源性心臟病（簡稱肺心病）是呼吸系統常見病、多發病[1-2]，由肺組織病變，肺血管疾病及胸廓慢性病變所導致的肺組織結構/功能異常，并由肺動脈高壓導致右心擴張、肥大，伴或不伴右心衰竭性心臟病。盡管肺心病發展緩慢，但治療不及時或未能妥當處理，均可導致呼吸衰竭或心力衰竭，甚則死亡。受限于當前對肺心病認識有限以及病因復雜，臨床治療手段局限，因此，該病重視及早預防及早期診斷。研究表明[3]，缺氧性肺動脈高壓是慢性肺心病的中心環節，而由此導致的血管舒縮因子異常表達又將調節肺循環，促進或加重肺動脈高壓，最終心臟心肌細胞外基質重構[4]。通過觀察與此過程相關的細胞因子，或有助于臨床預判肺心病病情。為此，本研究現就內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）及骨膜蛋白（periostin）在肺心病患者中的表達及臨床價值。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性地選取2018年8月至2020年8月我院收治的127例肺心病患者作為研究對象。納入標準：⑴均確診為肺心病[5]；⑵年齡≥18歲，男女不限；⑶臨床資料完整；⑷選入前三個月內未使用利尿劑、血管活性藥物及影響心功能的藥物等治療；⑸患者均知情并自愿參與研究。排除標準：⑴合并肺結核、肺結節等其他肺部疾病；⑵合并膿毒癥、惡性腫瘤、肝腎功能不全；⑶合并左心功能不全、急性心肌梗死、冠心病等其他心臟疾病；⑷哺乳期或妊娠期女性。127例患者中，69例為緩解期組，男38例、女31例，年齡21～69歲，平均年齡（56.13±7.23）歲；58例為急性加重期組，男27例、女21例，年齡20～68歲，平均年齡（57.27±7.31）歲。另擇同時期體檢的40例健康人作為正常對照組，男20例、女20例，年齡（57.03±7.28）歲。本研究獲醫學倫理委員會批準，且所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法 ⑴受試者均在清晨空腹狀態下抽取外周靜脈血5 ml收集于不含熱原和內毒素的試管，以3000 r/min離心15 min，制取血清標本并編號-20℃溫度下待測。取血清標本，采用酶聯免疫吸附法（上海酶聯生物有限公司試劑盒）檢測periostin、ET-1水平，酶聯免疫吸附法（上海博湖生物科技有限公司試劑盒）檢測AVP水平。⑵所有受試者均以動脈采血針于橈動脈抽取2 ml動脈血，采用血氣分析儀檢測酸堿度（power of hydrogen，PH）、血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓 （partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2）等血氣分析指標。⑶所有受試者均接受超聲心電圖檢查，采用東芝6000型彩色超聲心動儀取心底短軸切面，測量最大肺動脈瓣反流壓差，即平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）。

1.3 統計學處理 采用統計軟件SPSS 22.0處理數據，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，三組間采用單因素方差分析、事后多重比較LSD-t，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗，相關性采用pearson分析，聯合預測采用Logistic模型、預測效能采用ROC曲線分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同受試者基線資料比較 急性加重期男32例、女26例，年齡（57.27±7.31）歲、身體質量指數（body mass index，BMI）（21.11±2.79）kg/m2，吸煙指數（23.21±3.21）包/年；緩解期男38例、女31例，年齡（56.13±7.23）歲、BMI（20.90±2.73）kg/m2，吸煙指數（24.10±8.14）包/年；對照組男20例、女20例，年齡（57.03±7.28）歲、BMI（20.19±2.73）kg/m2，吸煙指數（23.63±3.13）包/年。3組受試者性別、年齡、BMI、吸煙指數比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具可比性。

2.2 不同受試者血清periostin、ET-1、AVP比較 3組受試者血清periostin、ET-1、AVP整體比較差異顯著（P＜0.05），兩兩比較結果顯示，肺心病急性加重期及緩解期血清periostin、ET-1、AVP均顯著高于對照組（P＜0.05），急性加重期血清periostin、ET-1、AVP顯著高于緩解期（P＜0.05）。見表1。

表1 不同受試者血清periostin、ET-1、ANP比較（±s）

表1 不同受試者血清periostin、ET-1、ANP比較（±s）

注：*示與對照組比較，^示與緩解期比較，P＜0.05。

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2.3 不同受試者血氣分析指標及mPAP比較3組受試者血氣分析指標及mPAP整體比較差異顯著（P＜0.05）。兩兩分析結果顯示，肺心病急性加重期及緩解期PaO2顯著低于對照組（P＜0.05），PaCO2、mPAP顯著高于對照組（P＜0.05），且急性加重期患者pH顯著低于緩解期及對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 不同受試者血氣分析指標及mPAP比較（±s）

表2 不同受試者血氣分析指標及mPAP比較（±s）

注：*示與對照組比較，^示與緩解期比較，P＜0.05。

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2.4 肺心病患者血清periostin、ET-1、AVP與血氣分析指標及mPAP的相關性 經Pearson分析結果顯示，肺心病患者血清periostin、ET-1與pH均無相關性（P＞0.05），AVP與PH呈負相關（r=-0.235，P＜0.05），血清periostin、ET-1、AVP與PaO2均呈負相關（r=-0.336、-0.596、-0.773，P＜0.05），血清periostin、ET-1、AVP與PaCO2均呈正相關（r=0.730、0.770、0.900，P＜0.05），血清periostin、ET-1、AVP與mPAP均呈正相關（r=0.705、0.732、0.762，P＜0.05）。見表3。

表3 血清periostin、ET-1、AVP與血氣分析指標及mPAP的相關性分析

2.5 血清periostin、ET-1、AVP對肺心病急性加重期的預測效能分析 將血清periostin、ET-1、AVP帶入Logistic回歸模型，得到聯合預測模型=pe-riostin+[（-0.639）/（-0.04）]×ET-1+[（0.069）/（-0.04）]×AVP。將血清periostin、ET-1、AVP及聯合預測模型帶入ROC曲線，結果顯示，血清periostin、ET-1、AVP分別取148.43μg/L、8.235 ng/L、60.605 ng/L時預測效能最高，敏感度分別為0.517、0.500、0.759，特 異 度 分 別 為0.826、0.957、0.797，三項聯合AUC及敏感度均提高，分別為0.805、0.776。見表4、圖1。

表4 血清periostin、ET-1、AVP對肺心病急性加重期的預測效能

圖1 三項聯合預測急性加重期的ROC曲線

3 討論

缺氧性肺動脈高壓在肺心病患者中處于中心環節[3]。本次選入的受試者結果中，肺心病急性加重期或緩解期PaO2均低于對照組而PaCO2、mPAP均高于對照組，且急性加重期PaO2均低于緩解期而PaCO2、mPAP高于緩解期，與既往研究一致[6-7]。肺血管疾病、支氣管-肺組織疾病均可產生肺動脈高壓，其中以支氣管-肺組織疾病是主要病因，以慢性阻塞性肺疾病最為常見。受人口老齡化、大氣污染等影響，肺心病發病率有增高趨勢。但因肺心病發病機制復雜，且該病反復發作，積極的綜合治療更多的是改善患者生活質量，尚無特效手段治愈該病。此外，肺心病按病變不同可劃分為緩解期和急性加重期，緩解期病情較穩定，但急性加重期則可出現呼吸衰竭，如果該時期未能盡早干預或治療不充分，都會導致不良預后的發生[8]。因此，認識肺心病發生機制以及幫助臨床及早評估急性加重期，在該病的診療中具有重要意義。

本研究結果顯示，肺心病患者血清periostin、ET-1、AVP均顯著高于對照組，且急性加重期血清periostin、ET-1、AVP顯著高于緩解期，即血清periostin、ET-1、AVP在肺心病患者中異常升高，且血清periostin、ET-1、AVP水平與病情程度相關。肺動脈高壓是肺心病最為重要的病理生理變化[9-10]。在此過程中,肺組織慢性缺氧引發內源性細胞因子失衡，如ET-1合成增多。ET-1是強有力的縮血管肽，可刺激平滑肌的增生、促進肺動脈外膜纖維母細胞及膠原纖維增生的作用，高水平的ET-1將造成肺動脈壓的急性升高，而長期高水平的ET-1也會造成肺血管阻力不可逆的增高[11]。同時，在缺氧狀態下，肺臟合成AVP增多。AVP可發揮免疫調控、體溫調控、收縮血管、抗利尿等生理作用，在肺心病發生、發展過程中，AVP的異常升高將引發血管持續收縮并加重肺動脈壓持續升高，同時，其抗利尿作用又會導致水鈉潴留進一步加重[12]。在肺動脈高壓、水鈉潴留等影響下，致使右心負荷增加[13]。右心負荷增加導致periostin異常表達。已有研究報道[15-16]，periostin在多種心血管疾病中異常表達。periostin屬于成束蛋白家族成員，心肌組織中的periostin主要由成纖維細胞分泌，且該蛋白通過與膠原、糖健蛋白-C、纖維連接蛋白等其他細胞外基質蛋白相互作用[14]，調節膠原沉積、改變心肌細胞與成纖維細胞間的黏附，參與心肌纖維性骨架和心肌細胞外基質的重構，后者是心肌肥厚與擴張型改變的重要基礎。因此，ET-1、AVP水平越高表示肺動脈壓越高、水鈉潴留程度越嚴重、右心容量負荷過重，高水平的Periostin導致右心重構并引發心功能損傷，也就表現為肺心病與正常人、急性加重期與緩解期之間差異性表達。本研究中，經Pearson分析相關結果顯示，血清periostin、ET-1、AVP與肺心病病情相關的血氣分析指標及mPAP均存在一定程度的相關性。同時，ROC曲線也顯示，血清periostin、ET-1、AVP均有一定的臨床指導意義，表現為：血清periostin、ET-1、AVP取148.43μg/L、8.235 ng/L、60.605 ng/L時對肺心病急性加重期的預測價值最高，其敏感性達0.517、0.500、0.759，綜合考慮三項因子水平，能進一步提升對急性加重期的預測效果，其敏感性可提升至0.776。結合臨床實際中肺心病急性加重期死亡率較高這點考慮，建議臨床臨床對于血清periostin、ET-1、AVP較高的肺心病患者應當加強監測，并盡早做好預防措施。

本研究嘗試分析血清periostin、ET-1、AVP在肺心病中的表達及其臨床價值，分析結果表明，血清periostin、ET-1、AVP與肺心病病情程度、血氣指標相關，但本研究未能分析血清periostin、ET-1、AVP在不同病因性肺心病患者中差異表達，且本研究僅分析血清periostin、ET-1、AVP與血氣指標及肺動脈壓的相關性，血清periostin、ET-1、AVP與心功能指標之間機制、以及存在何種關系都需要進一步的研究。

綜上所述，肺心病患者血清periostin、ET-1、AVP異常升高，且血清periostin、ET-1、AVP與血氣指標均存在一定的相關性，同時，聯合考慮血清periostin、ET-1、AVP水平可幫助臨床預測肺心病急性加重期。