危重癥患者下肢深靜脈血栓風險預測模型的構建及評價

陳穎，秦賢，孫喬，劉梅玉，曲彥

進入21世紀，血栓性疾病占全球總死亡率的25%，包括靜脈和動脈血栓[1]。下肢深靜脈血栓(Lower Extremity Deep Venous Thrombosis，LEDVT)是血液在深靜脈內不正常凝結，導致血液回流障礙、慢性靜脈功能不全性疾病，栓子脫落可能導致肺栓塞(Pulmonary Thromboembolism，PTE)[2]。相關研究顯示，重癥醫學科是深靜脈血栓發生率最高的科室，發生率為8%～40%[3-4]。若針對LEDVT高危人群采取有效的預防措施可以使發生率下降80%以上[2]，故及時篩查出LEDVT高危患者，并給予適當的預防至關重要。目前針對危重癥患者LEDVT的研究主要集中在危險因素分析[5]，尚無適用于危重癥患者LEDVT的風險預測模型。本研究將遵循臨床預測原則，構建危重癥患者LEDVT風險預測列線圖模型，旨在提高危重癥患者LEDVT篩查效率和準確度。

1 對象與方法

1.1對象 采用便利抽樣法，選取2019年6月至2020年6月入住青島市3所三級綜合醫院重癥醫學科的420例患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②入住重癥醫學科≥7 d；③可耐受超聲檢查；④患者或家屬同意加入本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①入住重癥醫學科前已發生或入住48 h內發生LEDVT；②近期有抗凝藥物服用史；③淺靜脈血栓者。根據流行病學研究，樣本量應為自變量的5～10倍，并且建模組樣本數與驗證組樣本數應分別占總樣本含量的70%和30%[6]。本研究模型構建所涉及自變量為33個，建模組樣本量定為自變量的8倍，即264例，為減少失訪對研究造成的影響，增加15%樣本量。按照時間順序將2019年6月至2020年3月入住的300例作為建模組，2020年4～6月入住的120例作為驗證組。本研究已通過青島市市立醫院倫理委員會批準，審批號：2020臨審字第002號(快)。

1.2方法

1.2.1納入影響因素的篩選 ①患者一般情況：性別、年齡、APACHE Ⅱ評分、糖尿病。②實驗室檢查項目：白細胞、血小板、血紅蛋白、紅細胞比容、紅細胞分布寬度、纖維蛋白原、D-二聚體、C-反應蛋白，以上實驗室檢查項目均取患者入住重癥醫學科第7天的檢查結果。③危重癥患者維持生命體征穩定的檢查和治療：有創動脈血壓監測、機械通氣、腸內營養、連續腎臟替代治療、脫水藥物、鎮靜藥、鎮痛藥、血管升壓素和輸血，Caprini2005版[7]中提示的變量(BMI、下肢水腫、中心靜脈置管、腦卒中、多發傷、敗血癥)和Caprini2005[7]、Padua風險預測模型[8]所共同包含的危險因素(嚴重肺部疾病、肺功能異常、充血性心力衰竭、惡性腫瘤、大手術>45 min和VTE史)。

1.2.2數據收集 患者入住重癥醫學科≥48 h通過彩色多普勒超聲進行首次LEDVT檢查，之后每7天進行1次直至轉出重癥醫學科。彩色多普勒超聲結果由超聲科專職人員作出診斷。

1.2.3統計學方法 使用Epidata3.1軟件由不知研究目的的人員采用雙人核對式進行數據錄入和統計。Logistic回歸分析確定LEDVT發生的獨立危險因素，并構建列線圖模型，利用列線圖對危險因素進行量化。應用受試者工作特征曲線評價模型的預測能力，使用Bootstrap法進行內部驗證，驗證組進行模型外部驗證。采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗及χ2檢驗，使用R4.0.2軟件建立列線圖和繪制受試者工作特征曲線。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1建模組和驗證組臨床特征 420例中男227例，女193例；年齡18～102(65.35±20.48)歲。發生LEDVT 53例(12.62%)，其中建模組35例(11.67%)，驗證組18例(15.00%)。

2.2危重癥患者發生LEDVT的危險因素分析 將患者一般資料、實驗室檢查項目等33項納入單因素分析，篩查出15項可疑危險因素(見表1)。經Logistic回歸分析確定D-二聚體(X1)、機械通氣(X2)、VTE史(X3)、血管升壓素(X4)和糖尿病(X5)為危重癥患者LEDVT發生的獨立危險因素(見表2)。由回歸結果可以得到如下表達式：logit(P)=-7.437+0.074X1+2.592X2+2.984X3+2.636X4+1.366X5，將上方程變形可得個體預測概率方程，P=1/[1+e-(-7.437+0.074X1+2.592X2+2.984X3+2.636X4+1.366X5)]。

表1 危重癥患者LEDVT危險因素的單因素分析

表2 危重癥患者LEDVT危險因素的Logistic回歸分析

2.3危重癥患者LEDVT風險預測模型的建立及檢驗效能評價 將危重癥患者LEDVT發生的獨立危險因素納入R4.0.2軟件，構建列線圖，見圖1。在列線圖中每一個危險因素對應一個分值，模型中5個危險因素所得總分值投影到列線圖中“深靜脈血栓風險度”的定位即為發生LEDVT的危險性。Bootstrap進行內部驗證，C-index為0.929(95%CI=0.895～0.975)。Hosmer-Lemeshow檢驗：χ2=3.475，P=0.901，校正曲線的實際值和預測值一致性較高。建模組曲線下面積為0.935，最佳截點值為68分，是LEDVT風險度為0.1時所對應的分值，靈敏度為83.0%，特異度為94.3%。驗證組曲線下面積為0.925，靈敏度為81.4%，特異度為100%。

圖1 危重癥患者發生LEDVT風險列線圖

3 討論

3.1危重癥患者LEDVT風險預測模型的建立 本研究顯示，D-二聚體、機械通氣、VTE史、血管升壓素、糖尿病是LEDVT發生的獨立危險因素。D-二聚體是交聯纖維蛋白經纖溶酶水解后產生的特異性降解產物，常用于反映機體凝血-纖溶系統功能，是醫院凝血相關實驗室檢驗項目之一。以往研究將其應用于預測LEDVT發生的風險，發現其具有良好的敏感性[9]。但多種疾病以及疾病嚴重狀態均可誘發D-二聚體升高，故D-二聚體不適合單獨作為LEDVT發生的預測指標[10]，因此本研究將其與其他危險因素聯合建立LEDVT風險預測列線圖。危重癥患者在應用機械通氣時，由于其侵入性的操作破壞血管壁完整性，使正常生理狀態下胸腔負壓轉化成胸腔正壓，影響回心血量，增加LEDVT發生風險。Gupta等[5]發現機械通氣患者即使應用抗凝藥物，其LEDVT的發生率也高于未進行機械通氣組，與本研究結果一致。重癥醫學科相關醫務工作者應及時準確評估患者呼吸受限原因及程度，積極尋找可替代治療措施。VTE史是LEDVT發生的獨立危險因素。通過基因組關聯研究發現，具有VTE家族史的患者內源性凝血酶電位顯著升高，其可作為血栓形成的中間表型[11-12]。由于重癥醫學科患者病情危重和循環不穩，通常需要血管升壓素進行輔助治療。本研究顯示，血管升壓素的使用是LEDVT發生的獨立危險因素(P<0.01)，與以往研究結果[13]一致性較高。糖尿病患者微血管壁基底膜增厚，內皮細胞功能障礙，血液黏稠度增高，血小板功能異常，易引起管腔變窄，血流阻力增加，符合LEDVT形成三要素。El-Menyar等[14]發現，若糖尿病患者合并BMI≥25可增加DVT的發生風險。

3.2該研究構建模型的預測效能較好 目前臨床廣泛應用的LEDVT風險預測模型主要有Padua[8]和Caprini[7]。Padua模型由意大利學者Barbar基于內科患者特點并結合Kucher模型研制而成，目前為中華醫學會推薦為內科使用的風險預測模型，其主要包括11條危險因素[8，15]。Caprini為美國胸科醫師協會第十版和中國骨腫瘤大手術靜脈血栓栓塞癥防治專家共識推薦的靜脈血栓風險預測模型，該模型主要包括患者一般情況、疾病類型、侵入性操作和女性特有危險因素等41項[16]。熊銀環等[17]將兩種風險評估模型同時應于ICU患者，Caprini預測效能優于Padua，但Caprini風險評估模型應用于危重癥患者預測效能一般，準確度為0.709。可能由于構建Padua和Caprini模型研究對象主要為歐美人，其生理特征、飲食習慣以及血栓相關致病基因突變率較中國人群有一定差別，如預測模型中凝血因子V Leiden突變、凝血酶原G20210A突變是歐美人發生LEDVT的重要危險因素[18]，但是在亞洲人中很少出現，且本研究均未涉及，此外危重癥患者侵入性檢查較多、用藥復雜和病情多變，較其他科室患者特異性較高，以上風險預測模型并未將其全面地考慮在內[19]。本研究選取列線圖作為風險預測模型，其具有將多個指標進行整合，并能個體化、可視化、精準地預測某結果發生的概率，在一定程度上可以代替復雜繁瑣的公式[20]。本研究將目前指南推薦的LEDVT風險預測模型危重癥患者所涉及相關條目納入，并添加相比其他科室危重癥患者特殊的治療和檢查項目，去除冗余項，分析危重癥患者LEDVT形成危險因素，并建立LEDVT風險預測列線圖。經過內外部驗證，結果顯示該模型具有較好的預測效能，可以準確地篩選出LEDVT高風險患者。

4 小結

本研究構建危重癥患者LEDVT風險預測模型，結果顯示其獨立危險因素包括D-二聚體、機械通氣、VTE史、血管升壓素、糖尿病，通過內外部驗證結果表明該模型的預測效能較高。但本研究樣本的選取僅局限于青島市3所三級綜合醫院，推廣性不夠，且還存在遺漏未探知的LEDVT危險因素。今后需囊括更多的危重癥患者LEDVT危險因素開展多中心、大樣本研究。