亞低溫治療對熱射病患者預后影響的Meta分析

高建新，朱 峰，黎檀實

(中國人民解放軍總醫院第一醫學中心急診科，北京 100853)

熱射病(HS)主要由于機體長時間暴露于濕熱環境導致產熱和散熱失衡，是以核心溫度升高>40 ℃和中樞神經系統異常為特征的臨床綜合征，常伴有多器官損害并可危及生命[1]。快速有效地降低體溫，密切監護和支持損傷臟器對于熱射病的治療至關重要[2]。亞低溫是國際上公認的行之有效的臟器保護手段[3-4]，作用的機制包括調節細胞凋亡，降低代謝需求，維持機體能量平衡，減少自由基的產生和脂質過氧化，從而減輕氧化應激損傷，減輕再灌注的二次損傷等[5-6]。有研究[7]表明，早期對熱射病患者進行快速降溫，并維持亞低溫狀態(肛溫32～34 ℃)，可阻止高溫對機體細胞的損傷作用，從而減輕熱射病患者的器官功能損害。當前一些臨床研究結果顯示，亞低溫用于熱射病患者的治療取得了較好的效果，可降低病死率并改善神經系統預后，但多數試驗樣本量較小，且結論不一，有必要對相關研究結果進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1.1.1 納入標準

1)研究對象：明確診斷為熱射病或重度中暑的患者(年齡、性別不限)；2)干預措施：試驗組患者給予亞低溫治療，對照組患者給予常規方法治療；3)結局指標：病死率，格拉斯哥昏迷指數(GCS)評分和治療前后肌鈣蛋白I(TnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)變化，其中病死率為主要結局指標，其余為次要結局指標；4)研究類型：隨機對照試驗(RCT)或隊列研究。

1.1.2 排除標準

1)非臨床研究，如病例報道、綜述、動物實驗等；2)同一團隊重復發表的文獻；3)文獻中主要數據不全、無法獲取全文的研究；4)缺少結局指標的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed數據庫、Embase數據庫，Ovid數據庫，Web of science數據庫、Cochrane圖書館、萬方數據庫、中國知網(CNKI)以及維普(VIP)數據庫。英文檢索詞為“therapeutic hypothermia”或“moderate hypothermia”和“heat stroke”；中文檢索詞為“亞低溫”或“治療性低體溫”和“熱射病”或“中暑”。檢索時限為各數據庫建庫起至2019年6月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員根據納入與排除標準獨立完成文獻篩選與提取資料，之后相互核對，如意見不同，則由第3名研究員協助判斷。提取資料包括：1)納入文獻的基本信息；2)研究類型以及偏倚風險評價的關鍵要素；3)納入研究的樣本量和結局指標的數據等；4)干預措施具體細節。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具。隊列研究的偏倚風險評價采用NOS量表。

1.5 統計學方法

采用RevMan5.3軟件對納入的文獻進行統計分析。計數資料以風險比(RR)及95%CI表示，計量資料考慮到研究類型及測量方式可能不同，故以標準化均數差(SMD)及95%CI表示。采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性判斷，若各研究間異質性較小(I2<50%，P>0.05)，則采用固定效應模型，若異質性較高(I2≥50%，P<0.05)，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并進一步進行敏感性分析，盡可能找出異質性來源。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻999篇，使用Endnote軟件進行文獻除重后剩余657篇，最終納入5篇研究，包括3篇隊列研究和2篇RCT，共441例患者，具體文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險

本研究共納入5篇文獻，包括3篇隊列研究和2篇RCT，合計441例患者，其中試驗組222例，對照組219例，納入文獻的基本特征見表1，隊列研究偏倚風險評價結果見表2，RCT偏倚風險評價結果見表3。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入隊列研究的偏倚風險評價結果

條目：①暴露組是否真正代表人群中暴露組的特征或一定程度上代表了人群中暴露組的特征?②非暴露組與暴露組是否來自同一人群?③是否存在固定的檔案記錄(如外科手術記錄)或采用結構式訪談來確定暴露因素?④確定研究起始時有無要觀察的結局指標?⑤研究是否控制了最重要的混雜因素或(和)任何其他的混雜因素?⑥是否采用盲法獨立評價或有檔案記錄來評價研究結果?⑦結果發生后隨訪是否足夠長?⑧暴露組和非暴露組的隨訪是否充分?

表3 納入RCT的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 病死率

2篇RCT[8-9]和1篇隊列研究[10]報道了2種方式治療后的病死率，共213例患者。異質性檢驗結果顯示，3篇研究之間不存在明顯異質性(I2=0.0%，P=0.72)，采用固定效應模型進行合并，結果顯示亞低溫組病死率低于常規治療組[RR=0.29，95%CI(0.15，0.55)，P<0.001]。按不同研究類型進行亞組分析，2篇RCT之間不存在明顯異質性(I2=0.0%，P=0.67)，采用固定效應模型進行合并，結果顯示亞低溫治療熱射病病死率低于常規治療[RR=0.31，95%CI(0.16，0.58)，P<0.001](圖2)。

圖2 病死率比較

2.3.2 GCS評分改善情況

2篇RCT[8-9]和1篇隊列研究[11]報道了2種方式治療前以及治療5 d后的GCS評分，共285例患者。計算治療前后GCS評分變化的差值，異質性檢驗結果顯示，3篇研究之間存在明顯異質性(I2=97%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行合并，結果顯示亞低溫組患者治療后GCS評分改善情況優于常規治療組[SMD=3.70，95%CI(1.37，6.03)，P<0.01](圖3)。按不同研究類型進行亞組分析，2篇RCT之間不存在明顯異質性(I2=40%，P=0.20)，考慮異質性來源為劉剛[11]的隊列研究，對2篇RCT進行合并，結果顯示亞低溫組患者治療后GCS評分改善情況優于常規治療組[SMD=2.07，95%CI(1.60，2.55)，P<0.001]。

圖3 GCS改善情況比較

2.3.3 治療前后患者TnI變化

1篇RCT[9]和2篇隊列研究[11-12]報道了2種方式治療前以及治療5 d后的心肌酶(TnI、CK和CK-MB)指標，共295例患者，計算治療前后心肌酶的差值進行分析。3篇研究中TnI的變化不存在明顯的異質性(I2=22%，P=0.28)，采用固定效應模型進行合并，結果顯示亞低溫治療組治療后TnI下降幅度比對照組更大[SMD=2.65，95%CI(2.29，3.01)，P<0.001]。按不同研究類型進行亞組分析，2篇隊列研究之間不存在明顯異質性(I2=18%，P=0.27)，采用固定效應模型合并后顯示亞低溫治療組治療后TnI下降幅度比對照組更大[SMD=2.77，95%CI(2.36，3.18)，P<0.001](圖4)。

圖4 治療前后TnI下降幅度比較

2.3.4 治療前后患者CK變化

3篇研究[9,11-12]中CK的變化不存在明顯的異質性(I2=98%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行合并，結果顯示2組間治療后CK下降幅度比較差異無統計學意義(SMD=0.82，95%CI(-1.14，2.78)，P=0.29])(圖5)。劉剛[11]所發表的文獻中圖表所列CK數據與文字描述的趨勢不符，剔除此項研究后，剩余2篇研究之間不存在明顯異質性(I2=0%，P=0.74)，提示劉剛[11]的文獻為本組數據的異質性來源。采用固定效應模型對剩余2篇研究[9,12]進行Meta分析，結果顯示亞低溫治療組治療后CK下降幅度比對照組更大[SMD=1.76，95%CI(1.42，2.09)，P<0.001]。

圖5 治療前后CK下降幅度比較

2.3.5 治療前后患者CK-MB變化

3篇研究[9,11-12]中CK-MB的變化不存在明顯的異質性(I2=0%，P=0.73)，采用固定效應模型進行合并，結果顯示亞低溫組患者治療后CK-MB下降幅度比對照組更大[SMD=1.45，95%CI(1.2，1.71)，P<0.001](圖6)。按不同研究類型進行亞組分析，2篇隊列之間不存在明顯異質性(I2=0%，P=0.44)，采用固定效應模型合并后顯示亞低溫治療組治療后CK-MB下降幅度比對照組更大[SMD=1.46，95%CI(1.17，1.75)，P<0.001]。

圖6 治療前后CK-MB下降幅度比較

3 討論

3.1 亞低溫用于熱射病治療的效果

亞低溫治療作為一種重要的體溫管理手段，近年來在心跳驟停復蘇后治療、心臟及神經外科手術、顱腦損傷和腦卒中的治療，以及器官移植等領域得到了廣泛應用[13-14]。實踐證明，亞低溫治療可保護重要臟器并改善中樞神經系統功能預后[5]。熱射病或重度中暑是威脅生命的重癥，致死率和致殘率高。熱射病的致傷機理復雜，直接損傷以及應激條件下的炎性因子、免疫因子等是熱射病致多器官損傷的主要原因[15]。亞低溫治療可減少再灌注損傷，降低腦代謝需求和炎癥反應，從而減輕熱射病患者的器官損傷[16]。李慶華等[7]研究顯示，2 h內應用亞低溫治療可有效保護勞力性熱射病患者器官功能，降低MODS發生率。國外也有學者[17]對熱射病患者進行亞低溫治療并取得了良好的效果，然而目前亞低溫在國內外均未被廣泛用于熱射病患者的臨床治療。

本Meta分析結果提示與常規治療組相比，亞低溫治療組患者病死率更低，治療5 d后GCS評分改善更明顯，血清CK、TnI和CK-MB水平下降更明顯。考慮到已發表的亞低溫治療熱射病患者的RCT數量不足，所以本研究同時納入了隊列研究和RCT，并將不同研究類型結果進行合并分析，同時依據研究類型進行亞組分析。亞組分析的結果與以上結論基本一致。當前證據表明，相較于常規治療方案，亞低溫治療有利于降低熱射病患者病死率，改善神經系統預后，降低心肌損傷標志物的水平。

3.2 本研究的局限性

本Meta分析納入的研究中亞低溫組均采用冰毯機降溫，聯合使用冬眠合劑或靜脈輸入冰鹽水等措施，排除了降溫方法不同所產生的偏倚，但各項研究降溫和復溫的時間、溫度等方面還存在一定差異；納入研究的文獻質量偏低、例數有限及有異質性，對結果有一定影響。本研究表明，亞低溫治療更有利于降低熱射病患者的病死率，改善神經系統預后并降低心肌損傷標記物水平，但受納入研究質量和數量的限制，上述結論尚需更多高質量研究予以證實。