基于活性碳纖維的三柱反式選擇型99Mo-99Tcm發生器

張蘊瀚，宋志浩，王 寧，郭宏利，趙海龍，高 翔

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

99Tcm是目前核醫學最廣泛使用的放射性同位素之一。全球每年臨床診斷數達3 000萬～4 000萬人次[1]。由于世界上一些反應堆的退役、靶件轉換、停堆檢修等原因，裂變99Mo供應曾一度出現供應“危機”。目前世界范圍內醫用锝供應鏈仍很脆弱[2]，歐洲是99Mo的重要產地，澳大利亞、美國等相繼在本土建設99Mo生產設施，以保證穩定的醫用99Mo供應。替代裂變法生產鉬的技術包括加速器制備鉬，替代鈾裂變的工藝和新的放射化學分離技術等也在開發中[3]。除美國NorthStar的RadioGenix?發生器系統在2018年獲得FDA批準外，其他替代技術尚未證明其有效性和經濟性。

目前，我國的裂變99Mo完全依賴進口。為了應對未來可能出現的99Mo供應危機，原子高科股份有限公司于2015年開展從非裂變產99Mo(低比活度)模擬液中提取99Tcm的研究工作[4]。在借鑒RadioGenix?系統的基礎上，在國內率先研制出基于非裂變產99Mo的99Mo-99Tcm分離原型裝置并建立工藝。目前國內還有中核高通也開展此類工作。

目前，從非裂變產物99Mo中提取99Tcm的技術主要有四種：溶劑萃取法、升華法、電化學法、色層法[5]。溶劑萃取是最常用的從低比活度99Mo中分離提取99Tcm的方法[6]，基于甲基乙基酮(MEK)的發生器已被廣泛研究，雙水相萃取系統分離鉬和錸也有一定研究[7]。升華法可分為高溫升華(>800 ℃)、中溫升華(500～750 ℃)和低溫升華(380～450 ℃)三種[8]，并有商業化應用[9]，但工藝較復雜需要二次純化。電化學法研究較少，技術成熟度低[10]。以上三種技術因有機溶劑殘留、自動化難度高、工藝復雜和可靠性問題尚未得到廣泛應用。色層法具有性能穩定可靠，易于實現自動化操作等優點，是目前較優的技術路線。

在多柱選擇性反向發生器(multicolumn selectivity inversion generator, MSIG)中，含有99Mo/99Tcm的料液存放在儲存容器中，而不是將99Mo吸附在發生器色層柱中，降低了發生器的輻射損傷，也便于獲得較高濃度的高锝[99Tcm]酸鈉溶液。RadioGenix?系統為多柱選擇性反向發生器(MSIG)結構，利用鉬锝色層分離材料經過多柱分離純化，最終獲得符合質量標準的高锝[99Tcm]酸鈉注射液[11]。活性碳纖維(activated carbon fiber, ACF)是性能優良的鉬锝色層分離材料，可用于制備非裂變的99Mo/99Tcm多柱選擇性反向發生器[12]。

本研究提供一種基于ACF和全自動非裂變99Mo-99Tcm發生器裝置的三柱99Mo-99Tcm分離工藝研究，并用該裝置分離純化獲得的高锝[99Tcm]酸鈉注射液進行MIBI、MDP藥盒標記。

1 試劑及儀器

1.1 活性炭材料

使用的活性炭材料中，ACF-0、ACF-1、ACF-2、ACF-3、ACF-4為堿液改性(NaOH溶液濃度分別為0.05、0.10、0.25、0.50、1.00 mol/L)，ACF-5、ACF-6、ACF-7為微波改性(溫度分別為400、600、800 ℃)。

1.2 儀器設備

電子天平：MS105，梅特勒托利多；滑軌式微波管式爐：CY-ST1200C-S長儀微波；全自動γ計數器：PerkinElmer 2470，PerkinElmer公司；活度計：CRC-55tW，CAPINTEC公司；非裂變99Mo-99Tcm發生器裝置：原子高科股份有限公司；移液器：賽多利斯公司。

1.3 試劑與材料

強酸性陽離子交換樹脂：IR120，H型；Macklin活性炭纖維：南通森友炭纖維有限公司；鉬[99Mo]酸鈉、高锝[99Tcm]酸鈉注射液：原子高科股份有限公司；滅菌注射用水：藥用級，石家莊四藥有限公司；二水合鉬酸鈉、高錸酸鉀、鹽酸、丙酮、甲醇、乙腈、氯化鈉、氫氧化鈉：分析純，國藥集團北京化學試劑公司。

ACF柱(ACF色層分離柱)：手動裝填，裝填ACF質量約0.5 g；強陽離子交換(strong cation exchange, SCX)柱：使用IR120 H+型陽離子交換樹脂手動裝填，柱體積10 mL；酸性氧化鋁柱：氧化鋁顆粒125～150 μm，填充量2 g，原子高科股份有限公司。

2 實驗方法

2.1 分離原理

2.2 99Mo-99Tcm分離工藝程序

圖1 分離工藝程序示意圖

2.3 99Mo-99Tcm模擬液中锝[99Tcm]含量計算

根據Mo-Tc模擬液平衡體中99Mo和99Tcm量的關系，計算Mo-Tc模擬液中99Tcm的含量。高锝[99Tcm]酸鈉注射液的活度和Mo-Tc模擬液中99Tcm的活度之比，即為分離流程對99Tcm的產率。

在Mo-Tc模擬液中，母體核素99Mo和子體99Tcm存在一個衰變平衡，子體核素99Tcm的活度可用公式(1)表示。

(1)

(2)

2.4 99Mo-99Tcm模擬液配制

高錸酸根離子與高锝酸根離子的化學性質非常相近，常用高錸酸根離子模擬高锝酸根離子。本研究采用高錸酸鉀、鉬酸鈉作為載體，鉬[99Mo]酸鈉溶液作為示蹤劑開展相關實驗。本研究工作以熱中子活化法制備的99Mo作為99Mo-99Tcm色層分離的對象，并按照其成分配制模擬溶液。99Mo來源為鉬[99Mo]酸鈉溶液中的裂變產物99Mo。用氧化鉬和氫氧化鈉反應配制模擬溶液：MoO3+2NaOH=Na2MoO4+H2O。該模擬溶液中氫氧化鈉濃度為3 mol/L，鉬酸鈉濃度為1 mol/L，高錸酸鉀濃度為2.44 mg/L(相當于含锝[99Tcm]濃度為835 μg/L，99Tcm放射性濃度為4.4 Ci/mL)，并加入適量高锝[99Tcm]酸鈉注射液作為示蹤劑。

2.5 三柱分離系統

第一個柱子(ACF柱)是固相萃取柱，用于選擇性吸附高锝[99Tcm]酸根離子，高锝[99Tcm]酸根離子可用合適的溶劑淋洗下來。第二個柱子(SCX柱)是強酸性陽離子交換柱，用于中和上一步淋洗液的堿性。第三個柱子(Al柱)是酸性氧化鋁柱，用于吸附上一步的偏酸性高锝[99Tcm]酸根離子和Mo，并可用0.9% NaCl溶液將高锝[99Tcm]酸根離子淋洗下來，得到高锝[99Tcm]酸鈉注射液。

①吸附；②——Mo洗滌；③淋洗、中和、酸性氧化鋁柱吸附；④——淋洗酸性氧化鋁柱

2.6 ACF對鉬酸根靜態吸附

用NaOH和鹽酸配制pH從1～14的溶液，并用pH計測定其pH。配制濃度為2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。用上述pH溶液和NaOH溶液分別配制濃度為6 μmol/mL的鉬酸鈉溶液，并加入微居級鉬[99Mo]酸鈉溶液作為示蹤劑，得到15份待吸附溶液。

(3)

2.7 ACF評價

按2.4節中所述方法配制模擬液于西林瓶中。并加入微居級鉬锝平衡的鉬[99Mo]酸鈉溶液作為示蹤劑，用活度計測量模擬液的活度并記錄時間。使用分離裝置進行全自動分離，分離流程完成后，測定模擬液、分離柱和產品活度。

其中ACF柱填充量約0.5 g[13]。在實驗條件下，ACF對99Tcm的吸附能力大于2.67 mg/g。99Tcm的比活度以5.255×106Ci/g計，0.5 g ACF填充量可以吸附約7 000 Ci，而裂變99Mo-99Tcm發生器中裝載的99Tcm一般不超過4 Ci，表明ACF對99Tcm的靜態吸附能力可以滿足發生器需要。

2.8 工藝流程

1)99Mo-99Tcm模擬液配制。按2.4節中所述方法配制模擬液，并加入鉬锝平衡的鉬[99Mo]酸鈉溶液約30 mCi，用活度計測量模擬液的活度并記錄時間。

2)分離實驗。卡套管路內外在使用前用無菌注射用水清洗，產品瓶前加裝0.22 μm針頭濾器。按照三柱系統安裝分離裝置卡套、管路等組件，執行全自動三柱分離工藝流程，得到高锝[99Tcm]酸鈉注射液，測定其活度。

3)標記率測定。按照藥典質量標準，對得到的高锝[99Tcm]酸鈉注射液進行放化純度檢測，并標記MDP、MIBI藥盒，測量藥盒的標記率。

3 結果與討論

3.1 ACF對鉬酸根靜態吸附

ACF對鉬酸根靜態吸附實驗結果示于圖3，ACF對鉬酸根離子的吸附隨著OH-離子濃度的增加而顯著減小。在NaOH濃度大于1 mol/L的時候，對鉬酸根離子存在吸附極低值。這與鉬酸根離子在水溶液中的聚合性質相符。隨pH升高，鉬酸鈉的同多酸鹽轉化為鉬酸鈉，分子變小，材料對其吸附能力降低。因此，ACF能在NaOH濃度≥1 mol/L的體系中分離鉬锝。

3.2 ACF評價

完成分離工藝后，使用活度計測量模擬液和產品(高锝[99Tcm]酸鈉溶液)活度。收率為衰減校正后產品活度與模擬液活度的比值，結果列于表1。

由表1結果可知，在堿液改性材料(ACF-0、ACF-1、ACF-2、ACF-3、ACF-4)中，隨著改性所用NaOH溶液濃度的提高，模擬液剩余活度整體呈增長趨勢，可能原因為堿液改性ACF對模擬液中放射性99Mo、99Tcm的整體吸附能力下降。在微波改性材料(ACF-5、ACF-6、ACF-7)中，隨ACF微波改性溫度增高，模擬液剩余活度下降，可能原因為ACF對模擬液中放射性99Mo、99Tcm的整體吸附能力明顯增強。

表1 ACF材料三柱分離實驗結果

綜合考慮吸附、洗脫及收率，確定使用ACF-0作為三柱分離系統的分離材料，微居級示蹤實驗顯示收率為79%。

3.3 工藝實驗

分離工藝實驗結果列于表2。實驗結果表明，所得高锝[99Tcm]酸鈉注射液為中性，產品收率為78%，處理時間92 min。設備運行狀態良好，使用過程中卡套管路、設備未出現漏液、閥門旋轉不準確等問題。但在產品收率和處理時間等方面仍有提升空間。

表2 三柱系統分離實驗結果

3.4 高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度和MDP、MIBI藥盒標記

高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度檢測和MDP、MIBI藥盒標記按2020版《中國藥典》要求進行。

藥典質量標準與檢驗結果列于表3，結果表明，實驗所得高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液符合藥典對高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度的要求。

表3 高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度和標記結果

使用上述高锝[99Tcm]酸鈉注射液對MDP、MIBI藥盒進行標記和質控分析，99Tcm-MDP展開劑分別為85%甲醇和0.9%氯化鈉注射液，99Tcm-MIBI展開劑為乙腈，iTLC檢測結果示于圖4～5。實驗結果表明，MDP、MIBI標記物放化純度均符合《中國藥典》要求。

圖4 高锝[99Tcm]酸鈉注射液標記MDP藥盒(展開劑為85%甲醇(a)、0.9%氯化鈉(b)展開iTLC結果)

4 結論

非裂變99Mo-99Tcm發生器三柱分離裝置對99Mo-99Tcm模擬液中99Tcm收率可達78%。得到的高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度，對MIBI、MDP藥盒標記率均符合《中國藥典》要求。非裂變99Mo-99Tcm分離原型裝置及三柱分離工藝可滿足低比活度非裂變99Mo的分離需求，為應對我國未來可能遇到的裂變99Mo供應危機提供了技術儲備。

圖5 高锝[99Tcm]酸鈉注射液標記MIBI藥盒(展開劑為乙腈展開iTLC結果)