宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療擺位誤差對(duì)靶區(qū)累積劑量偏差的影響

歐陽水根，郭晴，劉婷婷，陶娜，成堅(jiān)強(qiáng)，安永偉，魏璽儀，陶發(fā)利，牛瑞軍

甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅蘭州730050

前言

國(guó)內(nèi)外放射腫瘤學(xué)家一直致力于減少擺位誤差和提高擺位精度的研究［1-2］，調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）已廣泛應(yīng)用于宮頸癌術(shù)后放療中［3］。相對(duì)于傳統(tǒng)放療，IMRT 明顯減少了胃腸道、泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥以及血液系統(tǒng)毒性，并提高腫瘤控制率與患者生存狀況［4-6］。同時(shí)，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的劑量雕刻效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)同期加量放療［7］、同期整合推量照射，可使靶區(qū)得到較高的劑量［8］。調(diào)強(qiáng)放療在實(shí)施過程中需要高劑量區(qū)、高梯度區(qū)的同時(shí)存在，從而使靶區(qū)和危及器官之間的劑量界限分明。由于治療過程中各種誤差（擺位誤差、器官運(yùn)動(dòng)等）和位置變化，可使靶區(qū)和重要器官的受量發(fā)生根本性的變化［9］，因而使用圖像引導(dǎo)下的宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療變得尤其重要［10］。本文利用千伏級(jí)錐形束CT（Cone Beam CT,CBCT）獲取61 例宮頸癌術(shù)后患者擺位誤差，分析擺位誤差對(duì)靶區(qū)劑量的影響，采用離線模擬擺位誤差對(duì)靶區(qū)劑量疊加，將累積擺位誤差劑量與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量進(jìn)行比較，通過偏差公式計(jì)算劑量偏差百分值，擺位誤差導(dǎo)致劑量變化的情況。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年7月～2019年12月期間在甘肅省腫瘤醫(yī)院行IMRT 治療的61 例宮頸癌術(shù)后患者作為研究對(duì)象，年齡25～74 歲，平均年齡50.02 歲。分期：I期6例、Ⅱ期53例、Ⅲ期2例（在其它醫(yī)院行宮頸癌術(shù)后2月須進(jìn)行放療而入本院，經(jīng)本院修訂診斷為宮頸癌術(shù)后Ⅲ期）。病理分型：鱗癌51 例、腺癌9 例、肉瘤1例。KPS 評(píng)分：70 分1 例、80 分44 例、90 分16 例。61例患者無放療禁忌癥并且自愿接受調(diào)強(qiáng)放射治療和放療前接受CBCT掃描。

1.2 CT模擬定位及靶區(qū)定義

61 例患者采用俯臥位，ballyboard 與熱塑膜固定。CT 模擬定位機(jī)（Toshiba Asteion Super 4,CT）采集CT 圖像，定位前灌腸排空直腸，囑患者充盈膀胱有憋尿感狀態(tài)，采集影像前囑患者體會(huì)固定體位姿勢(shì)并牢記，為后續(xù)執(zhí)行擺位時(shí)得到患者的主動(dòng)配合。掃描范圍：第10胸椎體下緣至閉孔下5 cm處，層間距0.5 cm。掃描圖像傳至Oncentra 4.1 治療計(jì)劃系統(tǒng)。醫(yī)師依據(jù)ICRU 50 號(hào)報(bào)告在CT 圖像上勾畫瘤床（CTV）、陽性淋巴結(jié)（GTVnd）、部分陰道（CTV1）、淋巴引流區(qū)（CTVn）和危及器官［11］，CTV、CTV1和CTVn并集后構(gòu)成CTV_all。GTVnd外擴(kuò)0.3 cm 形成PGTVnd。CTV、CTV1和CTVn在左右、前后方向上外擴(kuò)0.5 cm，頭腳方向外擴(kuò)1.0 cm 形成PTV、PTV1和PTVn，PTV、PTV1和PTVn并集后形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV_all）。處方劑量：46.0～57.5 Gy；分割次數(shù)：23～28 次。外照射直腸劑量最大限定為直腸接受≥45 Gy 體積占總體積百分比≤50%（V45），同時(shí)監(jiān)控V40與V35并控制熱點(diǎn)［12］。

1.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)與實(shí)施

61 例患者均使用Oncentra 4.1 治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)靜態(tài)調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃，采用7野共面逆向治療計(jì)劃設(shè)計(jì)，6 MV X 線，機(jī)架角度0°、51°、102°、153°、207°、258°、309°，采用多葉光柵靜態(tài)調(diào)強(qiáng)方式進(jìn)行。靶區(qū)劑量均勻性指數(shù)（HI）小于0.1，HI=［D2%-D98%］/D50%［13］。計(jì)劃設(shè)計(jì)后并通過主任醫(yī)師和高級(jí)物理師確認(rèn)，并作為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量（Dplan）。所有治療計(jì)劃均通過Delta4（Sweden,ScandiDos）的驗(yàn)證后由Elekta Synergy加速器實(shí)施治療。

1.4 CBCT圖像采集、匹配及應(yīng)用

Elekta Synergy 直線加速器機(jī)載千伏級(jí)CBCT 引導(dǎo)放療系統(tǒng)（XVI）獲取分析患者的CBCT 影像，kVCBCT掃描參數(shù)：電壓120 kV，總電流時(shí)間積1 056 mAs，準(zhǔn)直器M20，濾線器F1。掃描方向：機(jī)架順時(shí)針旋轉(zhuǎn)360°，轉(zhuǎn)速180°/min、660幀、40 ms（盆腔參數(shù)）。開始放療前5次均進(jìn)行kV-CBCT掃描，以后每周掃描2次或部分患者全程掃描。其中，CBCT 掃描3、6、7、15、21、24 和28 次各1 例；8 和9 次各2 例；10、14、20 和22次各3 例；11 和12 次8 例；13 和23 次各11 例。CBCT圖像與定位CT 圖像采用骨性自動(dòng)匹配或手動(dòng)匹配微調(diào)進(jìn)行配準(zhǔn)，直到CBCT圖像上骨性解剖結(jié)構(gòu)在橫斷面、冠狀面、矢狀面分別與定位CT 圖像上相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)取得最佳重疊為止［14］。配準(zhǔn)結(jié)果由一名副主任醫(yī)師以上和主管醫(yī)師共同確認(rèn)，記錄與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃等中心位置在x（左右）、y（上下）、z（前后）方向上誤差值。當(dāng)偏離治療等中心距離（即3個(gè)方向誤差值平方和的平方根，取正值）≥0.3 cm，校準(zhǔn)治療床達(dá)到最佳位置，然后進(jìn)行治療。

1.5 擺位誤差模擬及評(píng)估

分次間擺位誤差值分別輸入逆向調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃系統(tǒng)中，機(jī)架角度、子野序列、射野形狀、權(quán)重、處方劑量、機(jī)器跳數(shù)等均不變，只改變標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃次數(shù)和分次間治療等中心偏差，標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃總次數(shù)改為CBCT掃描次數(shù)相同，只重新計(jì)算劑量，不進(jìn)行重新優(yōu)化。將每例患者分次間擺位誤差劑量進(jìn)行疊加，得到累積擺位誤差劑量（Dsum）。由治療計(jì)劃系統(tǒng)中給出的靶區(qū)劑量評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，如：最小劑量（Dmin）、最大劑量（Dmax）、中位數(shù)劑量（Dmedian）、平均劑量（Dmean）、2%體積劑量（D2）、5%體積劑量（D5）、50%體積劑量（D50）、95%體積劑量（D95）、98%體積劑量（D98）。計(jì)算靶區(qū)劑量偏差百分值和HI偏差系數(shù)，即：D偏差=（累積擺位誤差劑量-標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量）/標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量×100%。用Dmin偏差、Dmax偏差、Dmedian偏差、Dmean偏差、D2偏差、D5偏差、D50偏差、D95偏差、D98偏差表示；劑量均勻性偏差值用HI偏差系數(shù)表示。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料做正態(tài)性分布驗(yàn)證，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（Q1,Q3）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 擺位誤差統(tǒng)計(jì)

61 例患者共行916 次CBCT 掃描數(shù)據(jù)分析：916次CBCT 掃描中，記錄x、y、z 方向的偏差和等中心偏移距離，正負(fù)號(hào)表示其矢量性，誤差的具體數(shù)值見表1。916次CBCT擺位誤差以治療等中心為圓心，呈黃色標(biāo)記前插入：橢圓球形分布見圖1。

表1 61例宮頸癌術(shù)后患者擺位誤差Tab.1 Setup errors of 61 postoperative patients with cervical cancer

圖1 61例916次CBCT宮頸癌術(shù)后患者擺位誤差分布散點(diǎn)圖Fig.1 Scatter plot of setup error distribution in 61 postoperative patients with cervical cancer by 916 CBCT scans

2.2 靶區(qū)物理劑量的偏差分析

累積擺位誤差劑量與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析。治療靶區(qū)除CTV 的HIsum-HIplan和CTV1的Dsum_D50-Dplan_D50與HIsum-HIplan無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其他治療靶區(qū)的配對(duì)指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。計(jì)劃靶區(qū)中除PGTVnd的Dsum_median-Dplan_median、Dsum_mean-Dplan_mean、Dsum_D50-Dplan_D50無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，計(jì)劃靶區(qū)在其他配對(duì)指標(biāo)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體的統(tǒng)計(jì)值和P值如圖2所示。累積擺位誤差劑量與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量的微分DVH 如圖3所示，各累積擺位誤差劑量與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量分布對(duì)比呈現(xiàn)負(fù)偏態(tài)分布，峰度降低。

2.3 累積擺位誤差劑量偏差分析

治療靶區(qū)GTVnd、CTV、CTV1、CTVn、CTV_all和計(jì)劃靶區(qū)PGTVnd、PTV、PTV1、PTVn、PTV_all累積擺位誤差劑量偏差均呈降低，計(jì)劃靶區(qū)的累積劑量偏差比治療靶區(qū)偏差明顯增大。以D95作為靶區(qū)劑量評(píng)價(jià)指標(biāo)，D95偏差以絕對(duì)值（下文相同）由小到大的治療靶區(qū)：CTV1：-0.18（-2.12,0.40）、CTV：-0.20（-1.08,0.26）、CTV_all：-0.95（-2.20,-0.24）、CTVn：-1.44（-2.47,-0.38）、GTVnd：-3.49（-4.93,-0.67）；而D95偏差計(jì)劃靶區(qū)：PTV：-1.52（-3.31,-0.36）、PTV1：-2.30（-4.34,-0.66）、PTVnd：-2.71（-5.04,-0.48）、PTV_all：-3.11（-4.98,-1.39）、PTVn：-3.59（-5.86,-2.05）。治療靶區(qū)D98偏差由小到大為：CTV、CTV1、CTV_all、CTVn、GTVnd，而計(jì)劃靶區(qū)：PTV、PTV1、PTVnd、PTVn、PTV_all。其它計(jì)劃評(píng)價(jià)指標(biāo)具體劑量偏差數(shù)值見表2。圖4累積擺位誤差劑量與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量偏移DVH 示例。從表2和圖4中DVH所示，Dmin偏差、D98偏差、D95偏差靶區(qū)的累積擺位誤差劑量偏移最大，Dmax偏差、D5偏差、D2偏差變化次之，Dmedian偏差、Dmean偏差、D50偏差變化最小，反S 型DVH 劑量線向左偏移，斜率增大。治療靶區(qū)HI偏差除CTV 外均上升，上升幅度由小到大為CTV：-0.01（-0.11,0.19）、CTV1：0.05（-0.11,0.29）、CTV_all：0.19（0.00,0.39）、CTVn：0.22（0.05,0.50）、GTVnd：0.37（0.06,1.10），計(jì)劃靶區(qū)HI 偏差均呈上升，由小到大為：PTV、PTV1、PTVnd、PTV_all、PTVn。

圖2 61例宮頸癌術(shù)后患者累積擺位誤差劑量與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量比較Fig.2 Comparison of cumulative setup error dose and standard planned dose for 61 postoperative patients with cervical cancer

3 討論

由表1的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果和圖1可知，系統(tǒng)誤差在x、y、z方向均在0.1 cm以內(nèi)，說明設(shè)備的精度很高；而隨機(jī)誤差在x軸0.04（-0.16,0.25）、y軸-0.05（-0.37,0.28）和z軸0.10（-0.06,0.24）cm左右，等中心偏移距離為0.55（0.38,0.78）cm左右，以等中心為圓點(diǎn)的橢圓球形空間分布，說明每次擺位的重復(fù)性低，影響因素呈多樣性，結(jié)果表明擺位所帶來的偏差主要來源于隨機(jī)誤差。吳君心等［15］采用體部固定架及負(fù)壓成形墊、熱塑成型固定膜固定技術(shù)行CBCT，對(duì)盆腔腫瘤放療計(jì)劃靶區(qū)外放距離進(jìn)行研究，結(jié)果顯示左右、上下、前后方向擺位誤差分別為0.46、1.25、0.62 cm。本研究中的數(shù)據(jù)系統(tǒng)誤差比他們的小。歐陽水根等［16］采用體部固定架及熱塑成型膜固定技術(shù)行CBCT掃描，仰臥位患者的x、y、z方向上擺位誤差分別為（0.001 1±0.303 4）、（0.118 4±0.583 0）、（0.033 2±0.248 0）cm，本研究的數(shù)據(jù)與其報(bào)道的系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差基本一致。

圖3 2例患者13、23次CBCT掃描的累積擺位誤差劑量與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量的微分DVH示例Fig.3 Examples of differential dose-volume histogram of cumulative setup error dose and standard planned dose for the 13th and 23th CBCT scans of 2 patients

圖4 3例患者分別為7、13和23次CBCT累積擺位誤差劑量與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃劑量偏移DVH示例Fig.4 Examples of dose-volume histogram of cumulative setup error dose and standard planned dose for the 7th,13th and 23th CBCT scans of 3 patients

采用多葉光柵適形放療的患者，其偏移等中心移位誤差應(yīng)嚴(yán)格控制在0.3 cm 以內(nèi)［17］；歐陽水根等［16］對(duì)251 例患者總共行3 128 次CBCT 掃描，x、y、z軸的誤差值均小于0.3 cm，占31.36%；等中心偏差距離小于0.3 cm 占13.27%。由表1和圖2可知，等中心偏移距離0.55（0.38,0.78）cm，擺位誤差對(duì)受照射臨床靶區(qū)和計(jì)劃靶區(qū)的累積劑量存在統(tǒng)計(jì)差異性。因此，宮頸癌術(shù)后IMRT 每次治療前需進(jìn)行CBCT 位置校準(zhǔn)以保證靶區(qū)各結(jié)構(gòu)劑量準(zhǔn)確性。宮頸癌術(shù)后腫瘤放療過程中，由于宮頸癌術(shù)后腫瘤放療的靶區(qū)較大，擺位誤差較大，涉及靶區(qū)數(shù)多，與各靶區(qū)所處的受照射區(qū)域位置有關(guān)。

由表2可知，每次擺位誤差和分次劑量值應(yīng)用到計(jì)劃系統(tǒng)中進(jìn)行疊加，擺位誤差對(duì)靶區(qū)累積劑量均呈現(xiàn)下降。以D95作靶區(qū)劑量參考，治療靶區(qū)累積劑量下降最大為3%左右。Ahmad 等［18］報(bào)道前列腺癌調(diào)強(qiáng)治療研究中，將頭腳方向誤差極值0.5 cm的數(shù)值應(yīng)用到計(jì)劃系統(tǒng)中，重新計(jì)算劑量；觀察靶區(qū)和周圍危及器官的劑量變化，結(jié)論是靶區(qū)的平均劑量變大，危及器官受照劑量增加，而本研究靶區(qū)平均劑量下降。李明等［19］對(duì)前列腺癌患者調(diào)強(qiáng)放療中行治療機(jī)下的CBCT 掃描，其圖像與計(jì)劃CT 圖像融合配準(zhǔn)獲得x、y、z 軸方向平移擺位誤差，將誤差引入計(jì)劃系統(tǒng)中重新計(jì)算，結(jié)論是平移誤差導(dǎo)致PTV D95下降但可接受。疊加計(jì)劃是模擬等中心偏移距離進(jìn)行平移的所有分次間誤差，等中心近端靶區(qū)偏移時(shí)，該靶區(qū)劑量增加，而遠(yuǎn)端靶區(qū)劑量減小。由于分次間隨機(jī)次數(shù)的增加，靶區(qū)累積劑量并未發(fā)生較大變化，只是靶區(qū)劑量均勻性變化較大。靶區(qū)分次間劑量高低由分次間間隔周期照射彌補(bǔ)，分次間間隔周期長(zhǎng)短是影響單次劑量高低的因素之一。因此，分次間間隔周期因素和分次間劑量高低對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)和腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)有待進(jìn)一步探討。

有些參數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異提示在這些方向上誤差需要盡量減少，有些參數(shù)沒有差異，說明調(diào)強(qiáng)治療過程中并不是擺位誤差導(dǎo)致嚴(yán)重的劑量偏差，而是某些靶區(qū)所處的整個(gè)照射區(qū)域內(nèi)的中心位置。因此，宮頸癌術(shù)后IMRT是可以信賴的治療手段。

Boer 等［20］在頭頸部腫瘤的放射治療中，運(yùn)用EPID 進(jìn)行靶區(qū)的離線修正，使得系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差減少的幅度很顯著。本研究運(yùn)用CBCT 驗(yàn)證系統(tǒng)獲得圖像，宮頸癌術(shù)后的調(diào)強(qiáng)治療，靶區(qū)位于直腸和膀胱之間，周圍有骨盆和股骨頭等危及器官。體位的精確性是療效的保障，使用機(jī)載CBCT 驗(yàn)證系統(tǒng)，進(jìn)一步提高擺位的精度，保證靶區(qū)得到高劑量而周圍關(guān)鍵器官受到保護(hù)［21］。

4 結(jié)論

在宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放射治療中，擺位誤差對(duì)臨床靶區(qū)累積劑量影響存在統(tǒng)計(jì)差異性，累積劑量下降幅度仍在可接受的范圍。只是靶區(qū)劑量均勻性變化較大，可能造成靶區(qū)分次間的間隔周期和分次劑量增高或降低，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物效應(yīng)和腫瘤的復(fù)發(fā)有待進(jìn)一步探討。為進(jìn)一步提高宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)治療靶區(qū)精度，避免靶區(qū)分次間的間隔周期和分次劑量高低，除了嚴(yán)格做好一系列的QA和QC工作外，應(yīng)當(dāng)增加CBCT掃描次數(shù)或每次治療前進(jìn)行CBCT掃描校正。但實(shí)際放療會(huì)增加病人的額外劑量，可在放射治計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)考慮增加CBCT次數(shù)帶來額外劑量的因素。