明清時期瘟疫治方用藥規律的文獻挖掘研究*

楊 繼 張 垚 張春陽 郭思佳 王 強

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250）

中醫藥在抗擊新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）中發揮了重要作用。根據其臨床表現及疾病特點，COVID-19可歸為中醫學“瘟疫”范疇。中醫學博大精深，中醫古籍中蘊含著豐富的治療瘟疫的理論與經驗。綜觀中醫學發展歷史，明清時期為古代醫學全面完成、總結、發展的重要時期。本研究借助《中華醫典》為電子文獻數據庫，對明清時期瘟疫治方用藥進行文獻檢索，通過無監督形式的數據分析方法，深入挖掘瘟疫的治療處方，發掘核心藥對，總結用藥規律，以期為臨床有效治療瘟疫疾病提供理論依據。

1 研究方法

1.1 文獻范疇及資料來源 以《中華醫典》（第5版）［1］為數據庫，以“瘟疫”“瘟”“疫”“時疫”“時邪”“癘氣”“戾氣”等為關鍵詞對明清時期（公元1369-1910年）的文獻著作進行檢索。文獻類型包括醫經、本草、方書、綜合醫書、臨證各科類及醫論醫案類。

1.2 文獻選擇 納入標準：《中華醫典》所載錄的明清時期古籍中包含上述關鍵詞的條目；方藥包括湯、丸、散、膏、丹等各種劑型；方藥名稱相同，但藥物組成不同的均納入其中；同方不同名之方劑只作為一次納入。排除標準：只有方名而篇章前后無從考證具體用藥或出處者；以關鍵詞作為修飾性癥狀出現而與瘟疫無關者；條目處方藥物現無從考究，或對臨床已無指導幫助的藥物，如“蚯蚓糞”“虎頭骨”“鯪鯉甲”“樗雞”“釜底煤”“灶突墨”“梁上塵”等。

1.3 名詞術語規范 1）著作成書年代的規范。中醫古籍很多已成孤本，現存的多是手抄本，其中不乏勘誤，本研究借助《中國醫籍考》［2］《中國醫學源流論》［3］和《中國醫學通史》［4］對成書年代進行考究。2）方劑名稱的規范。古文獻記載咳嗽治療的方劑，有單方、組方及加減方，還有一方多名、一名多方的方劑，因此參考《中醫大辭典》［5］和《中醫方劑大詞典》［6］對方劑名稱進行規范處理。3）中藥名稱的規范。中藥來源廣，種類多，本研究參考了2010年版《中華人民共和國藥典》［7］《中藥大辭典》［8］等對中藥名稱進行統一，如“鬼臼”規范為“八角蓮”，“芫荽梗”規范為“胡荽”。4）中藥功效的規范。中藥的功效以《中藥學》［9］作為參考書目統一處理。

1.4 數據庫的建立及數據挖掘方法 使用Microsoft Excel 2010建立數據庫，內容包括書名、成書年代、方劑名稱、方藥，采用SPSS23.0對藥物進行描述分析、因子分析，采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法進行關聯規則分析［10］，探求藥物之間的潛在規律，發掘核心處方。

2 結 果

2.1 文獻數據整理結果 共納入中醫古籍242部，包括《醫方考》《壽世保元》《景岳全書》《瘟疫論》《赤水玄珠》等。以關鍵詞檢索文獻，共得到原文1 367條，除去重復條目后共得到原文754條；根據納入及排除標準，最終納入方劑190首，其中單方驗方26首，組方群方164首；共納入藥物175味。

2.2 頻數分析 見表1、表2。190張處方共涉及中藥175味，總頻數1 540次，應用頻次最高的中藥是甘草，其次是黃芩、川芎、桔梗、大黃、蒼術等。頻數在5以上的中藥有74味，累計頻數1 357次，占總頻數的88.12%。頻數為1的中藥有54味，占所有藥物的30.86%。

表1 頻數5以上的中藥

表2 頻數5以下的中藥

2.3 基于關聯規則的藥物關聯性分析結果 見表3～表5。關聯規則采用Apriori算法進行挖掘處理，該算法通過重復迭代的方法掃描數據庫，分析出其中的頻繁項集并遞推出關聯規則，采用3個指標（支持度、置信度、提升度）分析處理。本研究設置支持度＞5%，置信度＞0.6，提升度＞1。支持度＞5%表明前項中藥占全部方劑數量至少5%；置信度＞0.6，則表明表格中前項的中藥出現在復方中時，該復方后項中藥的概率＞0.6；提升度反映了關聯規則中藥物前項與后項的相關性，提升度＞1且越高表明正相關性越高，結果越可靠。由于本研究中治療瘟疫的中藥沒有支持度＜5%、置信度＜0.6的關聯規則，因此在表中未列出。結果共提取核心藥對41對，核心藥組16組，核心藥團21項。

由表3可知，后項提取最常用的藥物為羌活、桔梗、黃芩、茯苓、防風、川芎、柴胡和薄荷，與羌活關聯度較高的藥物為獨活、前胡和枳殼；與桔梗關聯度較高的藥物為牛蒡子、前胡、連翹、獨活、枳殼、薄荷和茯苓；與黃芩關聯度較高的藥物為連翹、生地黃、黃連、牛蒡子、梔子和防風；與茯苓關聯度較高的藥物為枳殼、獨活、前胡、藿香；與防風關聯度較高的藥物為牛蒡子、荊芥、連翹和細辛；與川芎關聯度較高的藥物為細辛、前胡、獨活、羌活、薄荷、枳殼、白芷和防風；與柴胡關聯度較高的藥物為前胡、獨活、枳殼和薄荷；與薄荷關聯度較高的藥物為前胡、枳殼、獨活、牛蒡子和連翹。

表3 核心藥對（去甘草）

由表4可知，提取前項最常用藥對為牛蒡子-連翹、半夏-茯苓、細辛-川芎、獨活-薄荷、半夏-生姜、柴胡-防風，多與桔梗、枳殼、茯苓、生姜、白芷、蒼術、大棗、升麻、黃連、板藍根、藿香、紫蘇葉、白術、厚樸、人參、僵蠶配伍。

表4 核心藥組（去甘草）

由表5可知，使用頻率高、關聯強度大的核心藥團主要為4個方劑的核心底方：（1）敗毒散（羌活、獨活、前胡、枳殼、柴胡、茯苓、薄荷、川芎、生姜、桔梗）；（2）九味羌活湯（蒼術、防風、細辛、白芷、川芎、甘草）；（3）普濟消毒飲（牛蒡子、連翹、桔梗、黃芩、黃連、僵蠶、板藍根、升麻）；（4）藿香正氣散（藿香、白芷、陳皮、白芷、茯苓、甘草）。

表5 核心藥團

2.4 基于因子分析的藥物組方分析結果 因子分析的目的是用少數幾個因子去描述許多變量（藥物）之間的聯系，更深層次地發現藥物之間的配伍規律。選取頻次大于6%的中藥共46味進行因子分析，利用Vari?max（最大方差法）使因子旋轉變量，更具有可解釋性。通常認為KMO值＞0.5，即可進行因子分析，本次因子分析KMO=0.646，Bartlett球形檢驗概率值0.000（＜0.05），故可以進行因子分析。見表6。

表6 KMO和巴特利特檢驗

根據圖1，選擇特征值＞1的成分作為公因子，可以提取14個公因子，以F（n）表示。為使因子能夠更好解釋，選擇載荷系數≥0.3的值作為最終統計。

圖1 因子分析碎石圖

共提取14個公因子：因子1為人參敗毒散去人參，加荊芥；因子2為升麻解毒湯去葛根、荊芥、羌活、人參、赤芍、竹葉、前胡、柴胡、甘草，加僵蠶、當歸、黃連、薄荷；因子3為藿香正氣散去大腹皮、桔梗、炙甘草、生姜、大棗；因子4為九味羌活湯去黃芩、甘草；因子5為雄黃解毒丸去巴豆霜、郁金，加朱砂、豬牙皂；因子6為人中黃丸去人中黃、蒼術、桔梗、香附，加石膏；因子7+因子8為防風通圣散去防風、麻黃、枳實、芍藥、甘草、桔梗、川芎、當歸、薄荷；因子9為四物湯去川芎，加知母；因子10為蘇葉黃連湯加香附；因子11為小半夏湯加大棗；因子12為升麻葛根湯去芍藥、甘草；因子13為麻杏石甘湯去杏仁，加滑石；因子14為凉膈散去大黃、連翹、甘草、薄荷。見表7。

表7 藥物因子分析歸類

3 討論

3.1 頻數分析結果探討 頻數分析結果顯示，使用頻次排在前16位的中藥是甘草、黃芩、川芎、桔梗、大黃、蒼術、柴胡、陳皮、防風、白芍、羌活、黃連、生姜、茯苓、薄荷、人參，此16味中藥為人參敗毒散、九味羌活湯的重要組成部分。人參敗毒散出自《太平惠民和劑局方》，主治感受時氣疫癘，嵐瘴鬼瘧，頭目昏眩，四肢疼痛，憎寒壯熱，風痰咳嗽，鼻塞身重，諸般瘡毒及小兒驚風諸癥。時邪疫癘，皆為天地異氣，必乘人之虛者而襲之。故方中必先以人參為君，補正退邪；以羌活走表，以散游邪，獨活行里，以宣伏邪，為臣藥；佐以柴胡、桔梗，散熱升清，枳殼、前胡，消痰降氣，川芎芳香，以行血中之氣，茯苓淡滲，以利氣中之濕。甘草調和諸藥，又以生姜辟穢祛邪，令其無滯。

九味羌活湯出自《此事難知》，主治傷寒傷風，憎寒壯熱，頭痛身痛，項痛脊強，嘔吐口渴，太陽無汗，及感冒四時不正之氣，疫癘諸病?！夺t方考》記載“觸冒四時不正之氣，而成時氣病，憎寒壯熱，頭疼身痛，口渴。人人相似者，此方主之”。方中羌活辛苦性溫，散表寒，祛風濕，利關節，止痹痛，為治太陽風寒濕邪在表之要藥，故為君藥。防風辛甘性溫，為風藥中之潤劑，祛風除濕，散寒止痛；蒼術辛苦而溫，功可發汗祛濕，為祛太陰寒濕的主要藥物。兩藥相合，協助羌活祛風散寒，除濕止痛，是為臣藥。細辛、白芷、川芎祛風散寒，宣痹止痛，其中細辛善治少陰頭痛，白芷擅解陽明頭痛，川芎長于止少陽厥陰頭痛，生地黃、黃芩清泄里熱，并防諸辛溫燥烈之品傷津，以上5藥俱為佐藥。甘草調和諸藥為使。16味中藥構成了治療瘟疫的核心藥物。

頻次為1的藥物有54味，其中，赤箭、車前草、五葉藤、馬蘭頭、大青葉、秦艽、白礬等以清熱、利濕、解毒功效為主，《本經》記載“赤箭味辛，溫。主殺鬼精物，蠱毒惡氣，消癰腫”；《壽域神方》記載“五葉藤味酸苦，寒。治一切腫毒，發背、乳癰、便毒、惡瘡初起者”；《日華子本草》記載“馬蘭頭破宿血，養新血，止鼻衄、吐血，合金瘡，斷血痢，解酒疸及諸菌毒；生搗敷蛇咬”。也不乏破血、祛瘀、消痰藥物，如桃仁、全蝎、穿山甲為三甲散主要成分，出自《瘟疫論》，有通絡消瘀，清熱養血之功效。主治瘟疫伏邪已潰，正氣衰微，不能托出表邪，客邪膠固于血脈，主客交渾，肢體時疼，脈數身熱，脅下錐痛，過期不愈，致成痼疾者。雄黃、紅大戟、甘遂、草烏、硼砂等為辟瘟丹、辟邪丹、立救丹、紫金錠、雄黃散等主要成分，多入丸散使用，不入煎劑，然這些藥物有毒，在臨床中當慎用。

3.2 關聯性分析結果探討 關聯藥對中的藥對可以分為相須配伍，如荊芥與防風配伍，荊芥長于散熱，防風擅于祛風，二藥相伍，祛風解表；相使配伍：如羌活與獨活配伍，羌活偏陽，主上，行氣而能發表邪，獨活偏陰，善下，走血其功在祛濕痹，二藥相伍，發表祛濕；黃芩與生地黃配伍，黃芩入手太陰，以泄氣中之熱，生地黃入手太陰，以泄血中之熱，二藥相伍，清熱滋陰；桔梗與枳殼配伍：桔梗善開肺之郁結，枳殼長寬胸散氣，二藥相伍，有通肺利膈下氣之效。

關聯藥組中與牛蒡子、連翹關聯度較高的是桔梗、升麻、黃連、板藍根，皆具有疏風退熱，清熱解毒之功；與半夏、茯苓關聯度較高的有枳殼、藿香、紫蘇葉、白術、厚樸，有解表散寒、理氣寬中之效；與連翹、薄荷關聯度較高的是僵蠶，具有疏風、透熱、散結之功；與獨活、薄荷關聯度較高的是茯苓、生姜，具有祛濕清熱、健脾和胃作用；與細辛、川芎關聯度較高的是白芷、蒼術，具有解表散寒、通竅、除濕之功；與柴胡、防風關聯度較高的是人參，具有扶正透表之力；與半夏、生姜關聯度較高的是大棗，有降逆、化飲、培土的作用。

關聯藥團在一定程度上能初步顯示治療瘟疫的某些規律，發現了4個基礎底方：敗毒散、九味羌活湯、普濟消毒飲、藿香正氣散，并從方劑中揭示出瘟疫潛在的6個病機特點：風、寒、濕、熱、郁、毒。從4個基礎方可以看出，瘟疫之邪侵犯部位不同，素體稟賦不同，其方劑也在不斷變化，然以“濕”為核心。濕郁可化熱，濕熱可蘊毒，因此對于“濕”的治療貫穿疾病始終。瘟疫初起多由外感為引，兼夾濕邪，邪郁衛表，故以敗毒散治之；若表邪日久，入里化熱，濕從熱化，以九味羌活湯治之；熱毒閉于體內，壅于中焦，發于上焦，以普濟消毒飲治之；久之毒損正氣，濕從寒化，阻滯中焦，升降失司，以藿香正氣散治之。

3.3 因子分析結果探討 因子分析共抽取14個公因子，形成了人參敗毒散、升麻解毒湯、藿香正氣散、九味羌活湯、雄黃解毒丸、人中黃丸、防風通圣散、四物湯、蘇葉黃連湯、小半夏湯、升麻葛根湯、麻杏石甘湯、凉膈散13個基礎方，具有解肌、散寒、除濕、清熱、解毒、發表、止嘔、通里、潤燥等作用。

人參敗毒散去人參，加荊芥以增強疏風散邪之力；升麻解毒湯去葛根、羌活、荊芥、竹葉、柴胡、前胡、赤芍、人參、甘草，加僵蠶、當歸增加祛風化痰、活血通絡之力，加黃連、薄荷以增強疏風透邪，清熱解毒之功，使郁熱邪毒有內通外達之機；藿香正氣散具有芳香和中、理氣化濕的功效；九味羌活湯具有解表散寒，兼清里熱的作用，可用于治療寒毒內閉，入里化熱；雄黃解毒丸主治瘡毒入腹，大小便閉，喘搐，易巴豆霜、郁金為豬牙皂、朱砂，增強解毒、定痙之力；人中黃丸解四時濕熱疫癘之邪，去人中黃、蒼術、桔梗、香附，加入石膏可增強清火透熱之力；防風通圣散具有解表攻里、發汗達表、疏風退熱之功效，主治一切風熱疥癘郁結，氣血蘊滯，表里三焦皆實者；四物湯去川芎，加入知母，增強清熱涼血之功；蘇葉黃連湯主治濕熱嘔惡不止，如《濕熱病篇》所載“肺胃不和，最易致嘔，蓋胃熱移肺，肺不受邪，還歸于胃，必用川連以清濕熱，蘇葉以通肺胃”，加入香附，以宣六氣邪熱之郁；小半夏湯為止嘔基礎方，具有化痰散飲、和胃降逆之功效，主治痰飲嘔吐，加入大棗益氣和胃，培土以制飲；升麻葛根湯主治邪郁肌表，肺胃有熱；《醫方考》記載“冬溫，無汗，發熱，口渴者，此方主之”。升麻、葛根乃辛輕之品，辛能達表，輕可去實，故亦可治療陽明表熱下利，痘疹初發；麻杏石甘湯主治邪熱閉肺，滑石性寒，味甘，用滑石易杏仁，合甘草為六一散，可增強宣肺透表，清熱祛濕作用，可用于邪熱夾濕諸癥；凉膈散清上中焦邪郁生熱，《醫方考》記載“黃芩、梔子，味苦而無氣，故瀉火于中；連翹、薄荷，味薄而氣薄，故清熱于上；大黃、芒硝，咸寒而味厚，故諸實皆瀉；用甘草者，取其性緩而戀膈也；不作湯液而作散者，取其泥膈而成功于上也”，可用治熱厥、時疫、瘡瘍邪毒之證［11］。

因子分析發現，以上13個基礎方在瘟疫治療中存在潛在關聯：瘟疫之邪初期，邪輕證輕，可用人參敗毒散加減以疏風散邪；邪毒郁于肌表，漸入里化熱，可用升麻葛根湯、九味羌活湯加減以解表透熱；邪毒閉肺，咳喘氣促，予麻杏石甘湯加減，宣肺透熱；肺熱下移入胃，邪熱盤踞中上二焦，致惡心嘔吐，腑氣不通，可予凉膈散、防風通圣散、蘇葉黃連湯化裁加減，通腑邪熱，降逆止嘔；邪毒彌漫三焦，若邪從熱化，動風動血，予雄黃解毒丸、人中黃丸化裁加減可解毒定痙，予四物湯化裁可清熱涼血；若邪從寒化，三焦濕郁，升降失司，可予藿香正氣散、小半夏湯加減化裁，芳香化濕，理氣和中。

4 不足與展望

關聯規則與因子分析作為兩種無監督形式的研究方法，已經被成功運用于文獻挖掘之中［12］。本文通過對明清時期的古籍文獻進行梳理研究，共挖掘出黃芩、川芎、桔梗、大黃、蒼術、羌活、茯苓、防風、柴胡、薄荷、甘草等16味治療瘟疫的核心藥物，以及人參敗毒散、普濟消毒飲、升麻解毒湯、藿香正氣散、九味羌活湯、雄黃解毒丸、人中黃丸、防風通圣散、四物湯、蘇葉黃連湯、小半夏湯、升麻葛根湯、麻杏石甘湯、凉膈散14個瘟疫基礎專方，并發現了瘟疫的病機以“郁”為根本，以“濕”為核心，多夾雜他邪，可為臨床研究和治療新型冠狀病毒肺炎及其他瘟疫疾病提供理論依據。這也與本團隊前期開展的文獻研究結果相一致［13］。然而，因時間及人力有限，本研究僅以《中華醫典》中明清時期的文獻古籍為檢索數據庫，其收錄范圍具有一定的局限性，所得的結論可能存有偏頗，因此，擴大數據庫檢索范圍，運用更科學的統計學方法開展文獻研究將是今后的研究方向。