不同劑量速效救心丸治療冠心病心絞痛臨床療效及安全性的Meta分析*

袁慧嬋 張晶芳 李潔白 趙 靜 曾圓圓 楊 倩 姚婷婷 沈曉旭

（北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700）

心血管疾病是我國重要的公共衛生問題，《中國心血管病報告2018》指出，目前心血管疾病的死亡率高于腫瘤等其他疾病，冠心病的現患病人數約1 100萬。近年來，心血管疾病患病人數和住院費用都在繼續增加［1-3］。心絞痛是冠心病的一種表現［3］。速效救心丸主要由川芎和冰片組成，具有行氣活血、祛瘀止痛的功效，臨床用于冠心病心絞痛的治療。而筆者查閱速效救心丸相關臨床研究文獻發現，速效救心丸的使用劑量差別較大。在查找相關循證證據后，筆者發現目前尚無二次研究系統評價使用不同劑量的速效救心丸治療冠心病心絞痛的療效和安全性差別。為了解不同劑量速效救心丸的療效及安全性特點，本研究將利用Meta分析的方法，對使用速效救心丸不同劑量和不同療程治療冠心病心絞痛的有效性和安全性進行評價和分析，從而為速效救心丸治療冠心病心絞痛的應用和開展研究提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）入選標準：診斷明確，符合相關冠心病心絞痛診斷標準的患者，不限制性別、年齡和病程等；基于臨床隨機對照試驗（RCT）的臨床研究，無語言限制；試驗組在對照組治療基礎上加用速效救心丸，用藥療程非即刻用藥，用藥劑量不限；對照組采用除速效救心丸以外的常規治療；結局指標至少包含干預期末臨床療效、心絞痛療效或心電圖療效3個主要結局指標之一。2）排除標準：用藥劑量不明確；使用相同數據重復發表的文獻；有抄襲可能的文獻；相同研究的不同結局指標分作多篇發表的文獻，合并后排除其他文獻；發表尚處于計劃書和題目階段的臨床研究；通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文者。

1.2 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of science、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普（VIP）和萬方（Wanfang）醫學數據庫關于速效救心丸治療冠心病心絞痛的臨床研究文獻，包括會議摘要、學位論文、會議論文等灰色文獻，并根據參考文獻進行拓展檢索。檢索時限為從建庫至2020年2月18日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括“suxiao jiuxin pill”“suxiao jiuxin wan”“suxiaojiuxin pill”“SJP”“coronary artery disease”“coro?nary heart disease”“angina”；中文檢索詞為“速效救心丸”“心絞痛”“冠心病”“胸痹”“心痛”。組內用 or來連接，組間用and來連接。中文以CNKI為例，具體檢索策略為：SU=（“心絞痛”+“冠心病”+“胸痹”+“心痛”）AND SU=（“速效救心丸”）；英文以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed文獻檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

使用NoteExpress對檢索文獻進行管理，由2位作者根據納入和排除標準，通過先閱讀文獻題目摘要進行初篩，不能判斷者再下載全文進行復篩的過程獨立篩選文獻，再提取相關資料并進行核對，對于不一致的篩選和提取結果，由二者討論后決定，討論后仍不能決定的，參考第三方意見決定。資料提取通過Excel進行，提取內容包括研究的題目、作者、發表年份、研究類型、研究樣本量、研究對象及年齡、干預和對照措施及用藥劑量及時間、結局指標、不良反應、結論等。

1.4 納入研究的質量評價

由2位作者根據Jadad評分量表［5］對納入的每個研究進行質量評價，評價后進行核對，對于不一致的評價結果，由2者討論后決定，討論后仍不能決定的，參考第三方意見決定。評價內容包括：隨機序列產生（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分），盲法實施（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分），失訪情況（描述1分，未描述0分）。評分1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

1.5 統計學處理

用RevMan5.3軟件進行Meta分析。分類變量使用相對危險度（RR）分析效應量，置信區間使用95%CI。通過I2值分析各研究結果間統計學異質性。若P＞0.1，I2＜50%，說明各研究結果間有統計學同質性，用固定效應模型進行分析。若P＜0.1，I2≥50%，則各研究結果間有統計學異質性，用隨機效應模型進行分析。若P＜0.1，I2＞75%，我們認為研究間存在顯著統計學異質性，不進行效應量合并，僅進行描述性分析。若單項結局指標相關文獻數量≥10，根據其研究療效與樣本大小繪制倒漏斗圖，分析納入的臨床研究資料的分布狀態，判斷是否存在潛在的發表偏倚。敏感性分析用以判斷Meta分析結果穩定性。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果

根據檢索策略，通過檢索最終納入系統評價22篇［6-27］，具體流程見圖1。通過電子檢索共檢索出相關文獻1 704篇；通過NoteExpress軟件查重，剔除重復文獻717篇；閱讀題目和摘要后，排除如非臨床研究類文獻等與主題無關的文獻757篇；對剩余230篇文獻全文進行閱讀篩選，最終共排除208篇，納入臨床研究文獻22篇，均為中文期刊發表文獻，發表時間為2000年至2019年。總共包括2 226患者。治療組速效救心丸使用劑量4～15粒，對照組采用除速效救心丸以外的常規治療。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征及質量評價

納入評價的研究均為針對冠心病心絞痛的臨床隨機對照研究，但僅 7 篇［6，14-15，20-22，26］說明了隨機方法，包括隨機數字表法、根據就診先后順序和病情分組的方法。Jadad 質量評價顯示，僅 4 篇［14，21-22，26］得分≥3分，屬于高質量研究，其余質量評價均為低質量。納入研究的基本特征和質量評價見表2。

表2 納入文獻的基本特征及質量評價

2.3 結局指標分析

2.3.1 心絞痛臨床療效 對報告了心絞痛臨床療效的研究進行Meta分析，各研究間存在同質性（P=0.93，I2=0%），采用固定效應模型，結果顯示，使用速效救心丸可明顯提高冠心病患者心絞痛臨床療效［RR=1.24，95%CI（1.19，1.29）］。根據使用劑量的不同，分為4～6粒和10～15粒2個亞組進行分析，采用固定效應模型，13項［7-8，10-12，14，16，20，22-24，26-27］研究使用劑量為4～6粒，研究間存在同質性（P=1.00，I2=0%），兩組間差異具有統計 學 意 義［RR=1.22，95%CI（1.15，1.29）］；9項［6，9，13，15，17-19，21，25］研究使用劑量 10～15 粒，研究間統計學異質性較?。≒=0.24，I2=23%），兩組差異具有統計學意義［RR=1.25，95%CI（1.18，1.33）］。見圖2。

圖2 不同劑量心絞痛臨床療效Meta分析

2.3.2 心電圖療效 對 9 項［6-7，9-10，13，16，18-19，21］報告了心電圖療效的研究進行Meta分析，各研究間異質性較?。≒=0.41，I2=3%），采用固定效應模型，結果顯示，使用速效救心丸可明顯提高冠心病患者心電圖療效［RR=1.28，95%CI（1.17，1.39）］。根據使用劑量的不同，分為4～6粒和10～15粒2個亞組進行分析，采用固定效應模型，3項［7，10，16］研究使用劑量為4～6粒，研究間存在同質性（P=0.97，I2=0%），兩組間差異具有統 計學差異［RR=1.26，95%CI（1.06，1.51）］；6項［6，9，13，18-19，21］研究使用劑量 10～15 粒，研究間統計學異質性較?。≒=0.14，I2=40%），兩組差異具有統計學差異［RR=1.28，95%CI（1.16，1.42）］。見圖3。

圖3 不同劑量心電圖療效Meta分析

2.3.3 安全性分析15 篇［8-10，13-14，16-20，22-23，25-27］研究觀察了藥物不良反應，其中6篇［10，13，16-17，20，25］未觀察到明顯不良反應。速效救心丸組觀察到的不良反應有：胃腸道或腹部不適、面色潮紅、干咳、頭暈頭痛、心悸、心動過緩、惡心嘔吐、乏力、皮疹等。對7篇［8，14，18，22-23，26-27］報道不良反應詳細數據的文獻進行Meta分析，發現兩組差異無統計學意義［P=0.02，I2=61%，RR=0.68，95%CI（0.24，1.94）］。見圖4。

圖4 不良反應Meta分析

2.4 發表偏倚與敏感性分析

研究納入的文獻數量大于10篇，對結局指標做漏斗圖以評價納入文獻是否存在發表偏倚。圖形散點左右分布基本對稱，提示納入研究存在發表偏倚可能較小。如圖5。采用不同合并模型，并比較逐項剔除每項研究所得效應量間差異的方法，對各個合并分析的結果進行敏感性分析，結果顯示在改變合并模型后不良反應結果改變，提示不良反應研究結果不穩定；其他合并結果基本同前，均無本質性改變，提示研究結果較為穩定。

圖5 偏倚風險圖

3 討 論

3.1 不同劑量速效救心丸治療冠心病心絞痛均有效，療效存在一定差異，安全性較好

根據用藥劑量的不同對心絞痛臨床療效及心電圖療效進行亞組分析，結果顯示，各亞組間RR值有差異。速效救心丸劑量與心絞痛臨床療效及心電圖療效兩項結局指標，均呈現出劑量相關性，劑量越大，RR值越大，說明速效救心丸用量10～15粒時療效相對更好。在安全性方面，部分研究報道了速效救心丸組會出現胃腸道或腹部不適、頭暈頭痛、心悸、惡心嘔吐、乏力等不良反應，Meta分析顯示和對照組差異無統計學意義，安全性較好，但是敏感性分析發現結果不穩定，還需要更多臨床研究來進一步驗證。

3.2 本文局限性

1）雖然納入的研究均為RCTs，但多數研究樣本量較少，且方法學質量基本都較低，可能存在選擇偏倚和實施偏倚等。2）大劑量的相關研究較少，大劑量是否確實療效更好，是否對安全性存在影響，且具體達到多大劑量療效更好、安全性也較好，都還需要更多的臨床研究提供證據。3）缺乏反映長期療效的指標，除了1篇［17］文獻對心血管事件發生率，1篇［21］對生存質量變化情況做了報告，1篇［22］隨訪了6個月后急性心梗、心律失常、心力衰竭及猝死的發生情況，其余納入研究的結局指標大多數都缺乏對患者生存質量、心肌梗死發生率、全因死亡率等終點結局指標的研究，不能了解到長期使用速效救心丸后對患者的影響。

3.3 對未來研究的建議

1）未來研究應根據研究的類型和目的，對樣本量進行科學合理的估算，并在試驗開展前嚴格設計完整的研究方案，在相關注冊平臺進行方案注冊，避免發表偏倚。2）開展更多大劑量的研究，觀察療效與安全性。3）在觀測的結局指標方面應重視對終點結局指標的報告。

綜上所述，不同劑量速效救心丸治療冠心病心絞痛，對心絞痛臨床療效及心電圖均有效。對于不同的劑量，10～15粒療效優于4～6粒；對于安全性，雖然結果顯示安全性較好，但因敏感性分析顯示結果不穩定，證據也不充分，臨床醫師在臨床治療中可結合患者病情適量適療程使用。同時，由于納入研究整體方法學質量較低，大劑量研究較少，終點結局指標報告較少，本研究證據僅能為速效救心丸臨床治療冠心病心絞痛提供有限的參考價值，醫學界還應該進一步設計嚴格和報告規范的臨床試驗，研究使用速效救心丸治療冠心病心絞痛更有效、安全的劑量。

聲明：本文不存在利益沖突。